药剂课件第十二章药物制剂的稳定性.ppt

第一节 概述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。
意义：保证制剂的安全有效
合理设计剂型，预测制剂的有效期
提高经济效益
新药申请必须
径
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水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。
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一、水解
药物主要有酯类（包括内酯）、酰***类（包括内酰***）等。
（一）酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸***、普鲁本辛、硫酸阿托品
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内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。***毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
1
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（二）酰***类药物的水解
***霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。
青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰***环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
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（三）其它药物的水解
阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
另外，如维生素B、***、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。
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二、氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：
第二步 链传播： R + O2  ROO
第一步 链开始形成
金属离子能催化此传播过程
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第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：
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药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳***类、吡唑***类、噻嗪类药物较易氧化。
有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味。
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（一）酚类药物
具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
（二）烯醇类药物
维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
（三）其它类药物
芳***类如磺***嘧啶钠
吡唑***类如氨基比林、安乃近
噻嗪类如盐酸***丙嗪、盐酸异丙嗪
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三、其它反应
（一）异构化
光学异构化和几何异构二种。
光学异构化
外消旋化作用(左旋肾上腺素、左旋莨菪碱)
差向异构（四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）
几何异构化 维生素A
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（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
氨苄青霉素浓的水溶液
噻替派
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯***。
碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。
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第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
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（一）pH的影响
许多酯类、酰***类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。pH对速度常数K的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中，k0—参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数。
一、处方因素
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在pH很低时，主要是酸催化，上式可表示为：
lgk = lgkH+  pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。
设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，在pH较高时得：
lgk = lgkOH- + lgKw + pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，主要由OH-催化。

反应速度常数与pH关系的图形——pH-速度图，曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。
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lgk
pH-速度图
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37C普鲁卡因pH-速度图
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pH调节剂
盐酸
氢氧化钠
与药物本身相同的酸和碱
磷