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对药监局发布的“生产工艺核对”和“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的分析解读孙亚洲 2016 年 10 月 29 日目录一、“工艺核对的”有关法规和通知?二、工艺核对政策的问题和建议?三、已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一) 一、“工艺核对的”有关法规和通知?1、国家局发布的与“工艺核对”有关的文件简介?(1)国食药监办[2007]504 号文: 2007 年 08 月 10 日发布“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”?1)对象:首先以静脉注射类注射剂(化学药和中药)为开端,拉开对制剂处方工艺核查、核对的序幕。?2)责任人和时间:由省局负责; 2007 年底前完成大容量注射剂; 2008 年6月底前完成其他静脉给药注射剂;其他类药品(非静脉) 的核查工作,由各省局根据辖区内的实际情况做出安排。?3)药品生产原则: 药品生产企业必须严格按照注册申报的生产工艺、处方和 GMP 要求组织生产,改变工艺和处方必须按规定进行研究并依法申报。-变更即要注册申报获批! ?4)工作程序要求: 药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。??5)处理原则①按原注册申报的工艺和处方生产,能够保证产品质量的,可以继续生产; ②改变工艺和处方,能够保证产品质量的,必须按要求限时进行申报,视情况可以同意继续生产; ③擅自改变工艺和处方,并存在质量隐患的,必须责令其停止生产。④对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产, 也要视情况采取相应处理措施。?⑤对工艺、处方与质量标准不相适应的,责令限期建立完善相应内控标准,并申报修订国家药品标准。??6)文件的主要内容: ?①通知文件?②附件: 1 .部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素 2 .部分中药注射剂高风险品种名单(略) 3 .部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单 4 .注射剂类药品工艺和处方核查工作汇总报表 5 .化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 6 .中药注射剂生产工艺处方核查一般要求?③注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案?---技术要求: 依据《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定,与后发布的“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”要求基本一致,但与剂型的相关性更高。?7)化学药品注射剂上市后的处方工艺变更内容: ?一般包括但不局限于以下情形---处方变更:包括变更辅料种类;变更辅料用量;变更辅料来源、型号或级别;变更原料药来源。---工艺变更:包括变更药品生产工艺;变更药品生产设备; 变更药品生产过程质量控制方法及限度。? --- 上述变更可能因其影响程度不同,而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响, 故不同变更研究工作不同,目的是保证上市产品的质量。?附件 1:部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素?(2)国食药监办[2008]687 号文: 2008 年 11 月 24 日发布“关于进一步做好注射剂生产工艺和处方核查工作的通知”?再次对[2007]504 号文的落实情况进行下步工作安排。?(3)国食药监安〔 2009 〕 771 号文: “关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见”?要求: ?---各省局应当在开展注射剂类药品生产工艺和处方核查经验的基础上,根据基本药物生产工艺和处方自查的实际情况,参照国家局 504 号文要求,组织开展辖区内基本药物生产工艺和处方核查,建立核查工作档案。?---基本药物生产工艺和处方核查具有自身特点,对于核查结果处理问题,应按照 504 号文中“注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案”中的“处理原则”执行。?(4) 2016 年 08 月 11 日发布:总局办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿) 》的意见?1)定义:药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法,按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。?---解读:监管部门指有权批准工艺的部门,即国家局,省局不算数! ?2)工艺核对的起因: 部分 2007 年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。?---解读: a、 2007 年 10 月新《注册管理办法》后批准的新药仍然存在上述问题! b、实质上国家局很清楚批准的就是个无法生产的假/或严重缺陷的处方工艺,但不能承认此事实,必须说批准的都是“真实可行的”,是企业自行变更的!