卵巢早衰课件.ppt

卵巢早衰与遗传
湘雅医院 生殖医学中心
李艳萍 教授
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提纲
概述
诊断
病因
治疗
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概述
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF) 是以卵巢功能过早衰竭为主要临床症状的春期发育正常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；
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提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合征的发病原因。
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X染色体三体
X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。
其他嵌合体如：46,XX/47,XXX 和 47,XXX/48，XXXX,以及合并Turner综合征的核型如45,X/47,XXX or 45,X/47,XXX约占10%。
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核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分儿童和***发展为POF，表现为高促性腺激素性性腺发育不全，年龄在19-40岁之间。
有研究显示POF患者中X染色体三体占3%，X染色体三体的POF患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。
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X染色体结构异常
对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和分子生物学研究显示：
X染色体长臂Xq13-q27是卵巢发育和功能维持的“关键区域”，该区域可分为两个功能区域：Xq13-21和Xq23-27。
在平衡易位患者中，断裂点常发生在Xq13-21，Xq23-27中间缺失和POF相关。
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可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响邻近基因从而影响卵巢卵泡发育。
Merry等的研究显示，Xp11缺失女性中原发性闭经和继发性闭经各半，而Xq13表现为原发性闭经。
另外的研究则显示，X染色体断臂缺失可导致原发性闭经，而X染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢衰竭。
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因此，X染色体长臂和断臂都可能含有POF候选基因。
Rizzolio等研究认为Xq13-q21异染色体质重排在卵母细胞和卵泡成熟过程中下调卵母细胞特异性表达基因，提示X连锁性POF可能是后生性疾病。
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脆性X综合征(FMR1)
FMR1基因位于X染色体 ()，其5’UTR区含一个CGG重复序列，CGG重复在6-55次之间为正常，55-200之间为前突变，>200为全突变。
完全突变者表现为脆性X综合征，是精神发育迟滞的常见遗传因素。
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脆性X综合征子女的母亲多为CGG前突变携带者，下一代中有50%的概率转化为完全突变。
Persani等的研究表明，前突变携带者POF发病风险增加10倍，而等位基因CGG正常重复和完全突变者发病率无差异。
FMR1基因前突变在女性中为1/100-200。携带FMR1基因前突变者20%-28%患有卵巢早衰；家族性POF中约21%和FMR1基因前突变相关。
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有关FMR1基因前突变与POF的关系目前尚未完全阐明：
FMR蛋白在胚胎生殖细胞中高表达，导致卵泡发育加速，原始卵泡池减少。
另外，突变体产生的mRNA可能具有毒副作用，加速卵泡闭锁。
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骨形态发生蛋白 (BMP15)
BMP-，是转化生长因子β (TGFβ) 超家族成员之一。BMP-15编码蛋白由一个含信号肽的前体和成熟结构域的前体蛋白，形成同源二聚体或与相关因子如GDF9形成异源二聚体。
BMP-15是早期卵泡生长发育的关键性调控因子，在颗粒细胞增生、FSH依赖性细胞分化中发挥重要作用。
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BMP-15基因缺失卵巢无变化，但有些小鼠仅少数卵泡发育，透明带碎裂增加，自然妊娠率降低，生育能力下降。
在不成熟转基因小鼠中BMP-15过量表达加速初级卵泡向次级卵泡的转化；而在成熟的转基因小鼠中，BMP-15的过量表达诱导生长卵泡闭锁。
BMP-15是POF的候选基因之一，已在POF患者中筛查到BMP-15基因突变。
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因此，BMP-15长期表达异常可能诱发卵泡生长并加速卵泡闭锁，导致卵泡池储备不足，引发POF。
除此之外，BMP-15具有下调FSH受体的作用，造成卵丘复合物对FSH刺激敏感性降低，从而导致卵母细胞发育异常，走向凋亡。
基因突变体具有负调节作用，导致颗粒细胞增殖减少，表明BMP-15突变是一类X连锁显性遗传病，与家族性卵巢功能衰竭有关。
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FSHR和LHR
卵泡刺激素受体 (FSHR)基因定位于2p16-p21。FSHR介导促性腺激素的反应信号，参与卵泡的发育与成熟过程。
1995年Alttomaki等首次在家族性POF患者中发现错义点突变。体外研究显示，突变体转