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第三章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
药 物 化 学
知识目标：
了解解热镇痛药和非甾体抗炎药
的概念、分类、结构改造以及作用机制
理解阿司匹林的化学名、合成路线
理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系
掌握典型药物阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质：
含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸
酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等
酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等
这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用Fe[NH4Fe(SO4)2]检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。
阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法
课堂活动
讨论：
有时打开久置或近效期的装有阿司匹林的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜色由白变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么?
1. 因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨酸还能进一步见光氧化使药片变黄色。
，因为这样会使阿司匹林易受光线照射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。
、防潮、避光保存。
课堂活动
讨论：
对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用?
主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。
乙酰苯***类
简介
乙酰苯***类也是较早使用的一类解热镇痛药。
1886年得乙酰苯***，俗称“退热冰”，毒性很大
1887年得非那西丁，有毒性与致癌作用， 陆续被各国停止使用
1948年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯***类的代表药物
典型药物
化学名：为4′-羟基乙酰苯***，又名扑热息痛。
性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；
在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。
对乙酰氨基酚 Paracetamol
稳定性：本品分子中具有酰***键结构，室温下其固体在
干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中
会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步
氧化成有色的醌型化合物(黄色→红棕色→暗
棕色)，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水
解，水溶液在pH=5～7之间较稳定，pH=6时水
解最慢，此时T1/。
对乙酰氨基酚
鉴别：本品含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫色；
本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生
橙红色沉淀。

作用：本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛，
解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无
抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿
科用药。
对乙酰氨基酚
课堂活动
讨论：
有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶液制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。
不对。因为对乙酰氨基酚具有酰***键，在强碱如氢
氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：
实例分析
为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？
分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚***醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚***醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚***醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱***酸等含巯基的化合物解救。
实例分析
为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？
分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个前体药物（1965年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没