p16基因甲基化与食管癌相关研究进展.pdf

医学研究杂志2012年1月第41卷第1期·综述与进展·p16基因甲基化与食管癌相关研究进展李朝阳徐致祥谭家驹2005年国际癌症研究署(IARC)全球癌症统计报告显示,2002年全世界食管癌发病人数为462000人,是世界上最常见的八大恶性肿瘤之一;2002年全世界食管癌死亡人数为386000人,是全球六大致死性肿瘤之一¨。中国是世界上食管癌高发区之一,其中以环太行山地区最为高发(如中国林州市),全国每年发病人数约250000人,占全世界每年发病人数一半以上。,%,仅次于肺癌、胃癌,居第3位。那这一严重威胁人类生命健康的恶魔,到底是如何发生发展的?目前尚未完全明了。pl6抑癌基因是1993年Serrano和Beach等J首先确定的一个编码人类周期素依赖性激酶4(CDK4)抑制因子(P16)的基因,相关研究表明p16基因的失活在食管癌的发生发展过程中扮演着重要的角色。而多数肿瘤组织相关研究表明,pl6INK4a基因缺失或突变十分少见,其失活主要是由于其CpG岛甲基化而导致其mRNA转录异常,致使基因转录受阻。本文将就近年来p16基因甲基化与食管癌的相关研究进展做一综述。:p16基因是迄今所发现的第一个最直接抑制肿瘤发生的细胞固有成分,位于人类第9号染色体短臂2区1带(9p21),,由编码序列和两个内含子组成,编码序列从5一3被2个内含子分成3部分:5区的126个碱基的外显子1307个碱基的外显子2和3区的11个碱基的外显子3。:DNA甲基化作用是在真核生物体内普遍存在的一种基因内源修饰作用,是基因的表观遗传学修饰方式,指DNA双螺旋中,在DNA甲基转移酶(DNMT)介导下,以S一腺苷甲硫氨酸提供甲基团将胞嘧啶核苷酸的嘧啶环第5位碳原子甲基化,基金项目:国家高技术研究发展计划(863)项目(2009AA02Z421)作者单位:524000湛江,广东医学院(李朝阳);528000广东省佛山市第一人民医院(徐致祥、谭家驹)通讯作者:谭家驹,电子信箱:******@(mCpG),且在双链中对称出现。研究表明DNA甲基化与基因的表达呈反比关系。甲基化程度高,基因的表达则降低,反之去甲基化又可使基因的表达增加。那甲基化是如何影响基因表达的?目前的研究表明其机制主要表现如下:①直接作用:CpG岛甲基化直接干扰转录因子与调控区各自识别位点的结合;②间接作用:甲基结合蛋白特异性地结合甲基化DNA位点,从而抑制转录;③甲基化还可通过改变染色质结构抑制基因转录。异常的DNA甲基化主要发生在基因启动子区CpG岛,包括基因组整体的低甲基化及特定区域(如启动子区域)高甲基化,破坏基因组的正常甲基化模式,从而影响基因正常表达。导致细胞的增殖失控,促进肿瘤的发生和发展。p16基因作为一种抑癌基因在食管癌中的存在状态及作用已为不少国内外学者所研究,多数肿瘤相关研究表明,p16基因缺失或突变十分少见,而主要是由于其启动子区CpG岛甲基化导致其mRNA转录异常,致使该基因转录受阻,最终使其不能发挥相应的抑癌作用。二、食管癌多阶段演变过程中p16甲基化及其表达情况及不同区域间的差异食管癌的发生是一个多基因多因素