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北京大学《药物毒理学》10神经和神经行为毒理学药物毒理学.ppt


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神经和神经行为毒理学 neurotoxicology & neurobehavioral toxicology
北京大学毒理学系
神经毒理学 neurotoxicology
研究外源化学物引起神经系统结构和功能损害作用及其损伤机制 中毒性痴呆(铅、***、***、锰等)
你让我变坏,我让你变态
:有毒化学物损害周围神经导致的病变,表现为单神经炎或多神经炎。
毒物损伤单一的周围神经而导致单神经炎,如铅 桡神经麻痹;三***乙烯 三叉神经麻痹。
多神经炎可在急性中毒的早期出现,如***、CO中毒等。
这类药物如抗肿瘤药、抗结核药等等
你让我“发炎”,我让你功能不全
朱令事件
朱令中毒时间表:
,朱令首次因不明原因发病,腹、腰四肢关节痛。在北京同仁医院治疗近一个月;病因无法确诊,头发全部掉光后病情好转出院。 
,开学一周后,朱令再次因不明原因发病,双脚疼痛难忍、双手麻木,再次脱发。  
,朱令到协和就诊,李舜伟教授初诊“高度怀疑***中毒”。并请中国预防医学科学院劳动与卫生职业病研究所的张寿林大夫会诊,张提出可能是“***中毒”或“***中毒”,但因该所当时不能做检测,张建议到朝阳医院做检测,但没去。协和因为朱令否认接触过***,就排除了***中毒,没有检测。 
,朱令在协和住院,协和按照神经炎来治疗。  
,朱令吃东西开始呛,医院对她做为了抢救和维持生命必须的气管切开术,手术中她产生昏迷。 
,开始深度昏迷两个多月
,朱令父母找到北京职业病防治所的陈震阳,测出严重***中毒。
,协和开始用普鲁士蓝化学剂排毒,一个月后朱令体内的***含量基本排除,中毒的症状消失,然而严重的后遗症却将和她相伴终生。
三、迟发性神经毒性(delayed toxicity):
在中毒反应发生后8~14天,再次出现的较持久的神经中毒反应,主要表现为迟缓性麻痹或轻瘫,而后出现脊髓损伤体征,如共济失调或强直。
多见于有机磷农药、CO中毒。


有机磷农药
非靶蛋白

神经毒靶组织
神经细胞变性和溶酶体膜受损
干扰神经元的快速轴浆转运过程
迟发性神经毒作用
第一步:神经毒靶酯老化;
第二步:钙稳态的失衡,引起依赖钙激活蛋白酶
(calcium-activated neutral protease (CANP))的活化;
第三步:CANP引起远端轴突的降解。
. Emerick et al. Mechanisms for consideration for intervention in the development of organophosphorus-induced delayed neuropathy. Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 177–184

TOCP(三磷甲苯磷酸酯)、丙******磷、丙***磷、对溴磷、三硫磷、苯硫磷、脱叶磷、皮蝇磷、壤虫磷、草特磷、敌敌畏和敌百虫等
有机磷农药的毒性试验中应该有迟发性神经毒性试验。
实验动物:母鸡
剂量:LD50
试验期限:21天
:临床观察或者检查(神经学检查、电生理检查、生化检查)

(1)功能试验组合(functional observational FOB,US EPA 1994):自主体征、感觉、运动、生命体征
(2)神经学检查
(3)形态学检查:病理
(4)电生理
(5)生化检查:相应的酶、靶蛋白
(6)分子生物学检测:信号通路,表观遗传改变等
3. 细胞组织研究:神经元细胞的体外培养
干细胞的定向诱导和神经元干细胞的应用
中脑微团的培养
脑片的体外培养
四、神经毒性的研究方法
培养一天的新生大鼠海马神经元
培养7天的大鼠海马神经元
培养7天的大鼠大脑皮质神经元细胞
培养9天的大鼠海马神经元
Aaron, Punita Sharma Steven Finkbeiner., High-content screening of primary neurons: ready for prime time. Current Opinion in Neurobiology 2009, 19:537–543
Nimet Mah

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  • 时间2022-06-25