2022年阿司匹林抵御和基因多态性的研究进展.docx

阿司匹林抵御和基因多态性的研究进展

　　颜雪琴 茅新蕾 陈卫东
　　核心词 阿司匹林抵御;基因多态性
　　阿司匹林作为一种有效的抗血小板汇集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观测显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和汇集。AR也许和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(涉及编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型变化，进而引起血小板功能变化。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多种GPⅢa多态性位点，较为常用的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。有关GPⅡb基因多态性的研究较少，核心有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和进一步的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它和人类血小板抗原3 (HPA3) 有关。
　　大量证据表白，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能导致黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后增进血小板汇集。阿司匹林通过干扰COX非依托性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来克制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管尚未完全弄清，但目前所知的COX非依托性信号转导途径也许涉及跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分克制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而减少。
　　Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选择92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。成果显示小血管病变及心因性卒中患者和对照者相比，PLA2等位基因浮现的频率相似，无记录学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2浮现频率高(% vs %;P= ，OR=;～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例此前有过心肌梗死史。成果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照和心肌梗死患者之间PLA2基因频率有记录学差别。因此，她们觉得斯堪的纳维亚人PLA2基因型和心肌梗死而不是冠心病的危险增长有关。Szczeklik A研究的成果提示和PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于增进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵御的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵御患者中PLA2等位基因浮现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反映的受试者，并且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反映均不良。这就提示PLA2等位基因也许和阿司匹林疗法反映的不充足、不敏感有关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林诊断发生抵御。
　　 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )在连接血小板和胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体和那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同样的。GPIa基因在第5号染色体上，对于这一基因的部分有关研究，揭示它的部分有症状或无症状的多态现象，和由此引起的受体的构造和功能的变化，和血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差别。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证明和血小板表面受体不同样的表达有关。基因型807TT(873AA)和受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则和低密度表达有关。杂合子则和中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替代所致，这同步也引起505位点(Br系统