肿瘤相关巨噬细胞.doc

肿瘤相关巨噬细胞 1. TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后, 有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。目前研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分, 主要包括 TAM 、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群, 约占炎症细胞总数的 30% ~ 50% 左右。 TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了 TAM 形成的过程。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关, 趋化因子配体2( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP -1)、 CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。 Nesbit L2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表 L2 是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。则当单核细胞迁移到肿瘤组织后, 便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞,即 TAM 。单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧, 高乳酸等条件密切相关。其中, 肿瘤细胞或间质细胞分泌的 L-10 起到了开关作用,它能诱导单核细胞分化成 TAM 而不是树突状细胞。 2. 巨噬细胞的活化类型在不同的环境中, 巨噬细胞可以发生不同性质的活化, 成为具有不同分子和功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括 2 种类型: (1) 经典活化的巨噬细胞( classically activated macrophage, caMphi) ,又称 M1 巨噬细胞。 caMphi 需要双信号: IFN- γ和外源性 TNF 或内源性 TN F 诱导剂。 caMphi 能分泌 NO 、反应氧中介物等杀伤分子, 以及多种炎症因子(I2、 I2、 L2、 I2和 TNF 等) 和趋化因子, 还能表达大量的 MHC Ⅱ和B7 分子,可以高呈递抗原, 从而参与 Th1 型免疫应答, 杀伤感染病原体和肿瘤细胞。(2) 替代性活化的巨噬细胞( alternatively activated macrophage, aaMphi) , 又称 M2 巨噬细胞。 aaMphi 不需要双信号, 但需要有合适的诱导剂,如 L-4 , L-13 , L-10 糖皮质激素、维生素 D3 和 TGF- β等。最近, sica 等将 M2 巨噬细胞又分为 3类:(1) M2a 型:刺激信号是 L-4 和 L-13 ,诱导 TH2 型免疫反应,在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。(2) M2b 型: 刺激信号是免疫复合物和 Toll 样受体或 L-IR 配体, 介导 TH2 型活化和免疫调控。(3) M2c 型: 刺激信号是 L-10 , 介导免疫调控, 参与基质沉积和组织修复。 3. 直接或间接诱导表型改变 TAM(M2) 转变为 M1 有研究者报道,由于一种在活化的 T 淋巴细胞高表达的分子 CIM0 配体(CIMO ligand , CIMOL 即 CDl54) 与单核一巨噬细胞 CD40 的相互作用可促使后者产生促炎性细胞因子,通过阻断 T 淋巴细胞和巨噬细胞之间 CD4 0 一 CD40L 相互作用可导致巨噬细胞 IL— lB 的产生受到抑制。因此推测 CIMOL 的表达对巨噬细胞的类型