阿尔兹海默症.docx

8 -淀粉样蛋白 A0
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-APP
神经纤维缠结——NFTs
CaMK- II
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ApoE
长。当投射到皮质和海马的Ach减少时， 皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致AB的沉积和NFT 形成，产生恶性循环的AB毒害作用。因此，抑制
AchE的活性，对AD症状的缓解，能起到 一定的积极作用。
2、A8的神经毒性机制：SP的主要成分是含39—42个氨基酸残基的AB, AB是由该蛋白 前体(APP)降解所产生。有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑AB仅有极少量表达，低 浓度的AB对未分化、不成熟的神经元有营养作用；而在神经退行性AD大脑中AB异常表 达，高浓度的AB对已分化的、成熟的神经元有毒性作用。
2、 AB的神经毒性机制：当APP基因或早老素基因PS-1产生突变后，将导致APP经B分泌 酶和Y分泌酶裂解作用增加，AB聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP。AB的神 经毒性的分了机制包括：①炎症反应：聚集的AB引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症 因子，引发炎症反应;②氧化应激作用:聚集的AB直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS) 增高，造成神经元氧化损伤；③破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶 的活性增强，引起Tau蛋白过磷酸化。
3、 tau蛋白过磷酸化机制：tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微 管并增强其稳定性。正常状态下人体内tau蛋白的磷酸化/去磷酸化水平维持一定平衡状 态，当tau蛋白过磷酸化形成双螺旋丝及NFT而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细 胞的凋亡。tau蛋白的过磷酸化与AB有密切的关系，AB的生成和沉积可以对线粒体产生毒 性作用和损伤，造成Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK —II进一步导致tau过度磷酸化。
神经元纤维缠结(NFT)—— NFT的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常 磷酸化的Tau蛋白。
4、 氧化应激作用机制:氧化应激在AD发病中起重要作用,发生在脑神经元和组织损伤之前， 包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清楚， 可能与活性氧类(ROS)物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕SP的胶质细胞及 线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的AD致病基因(APP、ApoE及PS基因)在调节神经元 凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。
5、 金属作用机制：金属铁、铝、铜、锌等可改变AD患者的金属代谢、氧化还原作用及促 进A8聚集作用。Cu2+对AB的聚集表现出双向的调制作用：在微酸性pH下，诱导AB聚 集，而在中性及碱性pH下，则强烈抑制A B聚集。Cu2 +是具有氧化还原活性的金属离子， A 8可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+,同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了 有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损伤。
6、 Ca2+调节作用机制：A8在质膜上形成通道可使膜电势降低，而膜电势降低能增加Ca2+ 流动，Ca2+通过AB形成的通道向内流动,使得细胞内钙离子([Ca2+]i)升高