一致性评价FDAWHO及EMA对于基于BCS生物等效性豁免异同.docx

一致性评价FDA,WHO及EMA对于基于BCS生物等效性豁免异同
一致性评价FDA,WHO及EMA对于基于BCS生物等效性豁免异同
一致性评价FDA,WHO及EMA对于基于BCS生物等效性豁免异同
一致性评价|FDA，WHO和EMA关A,WHO及EMA对于基于BCS生物等效性豁免异同
尽管FDA没有明确提出风险评估的概念，但是在治疗指数和辅料等方面表达了对风险评估的考虑。WHOWHO的风险评估表达在对临床的风险利益评估和对豁免BCSⅡ和Ⅲ类的风险评估。临床的风险利益评估:对于公共健康和个体患者来说，只有当豁免生物等效性研究的潜在益处大于其错误结论及其后果引起的风险时，生物等效性豁免的申请才能被通过。对于符合豁免条件的含BCSⅡ类活性成分的仿制药:如果Cmax是表征药物疗效的关键指标，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药 :一般地，当药物的吸收程度较低(特别是当Fabs＜50%)时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收机制服从诱导/竞争机制时，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。EMA对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险，例如需考虑特定吸收部位、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的风险、辅料的风险和治疗学风险等。3关于剂型的规定在基于BCS的生物等效性豁免的适用剂型上，FDA，WHO和EMA的规定根本一致，即豁免仅适用于口服固体速释制剂。但是，口服固体速释制剂涵盖围较为宽泛，因此监管机构对涉及剂型的具体问题作出了进一步的规定，各自侧重方面并不完全相同。FDA提及容:适用剂型为口服固体速释制剂，不包括口腔吸收的剂型，如含片和舌下片。未提及容:是否必须为发挥全身治疗作用的制剂;口腔崩解片、分散片的适用性;复方制剂的适用性。WHO提及容:适用剂型为口服固体速释制剂;复方制剂按“最差条件〞进行试验，例如阿莫西林和克拉维酸。克拉维酸属于BCSⅢ类，阿莫西林属于BCSⅠ类，那么复方制剂就应按BCSⅢ类要求进行试验。未提及容:是否必须为发挥全身治疗作用的制剂;口腔吸收的剂型的适用性，如含片和舌下片;口腔崩解片、分散片的适用性。
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EMA
提及容:适用剂型为口服固体速释制剂
;必须为发挥全身治疗作用的制剂
;对于口腔分散片
或口腔崩解片，应排除口腔吸收
;适用于速释型复方制剂，条件是复方中的所有活性成分都
属于BCS分类Ⅰ或Ⅲ，并且辅料符合章节
IV．2的要求。未提及容:无。
4关于原料药BCS分类的定义
关于高溶解性的定义
与FDA相比，WHO和EMA的意见一致，都放宽了高溶解性的定义，
这使得一些原本按
FDA
规定不在BCSⅠ围之的药物被划入
BCSⅠ类。在数据来源和测定方法上，
3个监管机构的要
求根本一致，但具体要求上详略有别。
FDA
FDA对于高溶解性的判断标准为
:单次给药的最大剂量能溶解在≤
250mL
的pH1
～
的37℃水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。
选择250mL作为剂量与溶解度的比值是因为在制剂的生物等效性研究中，
规定受试者服药
时用250mL水送服，如果最高规格的制剂能够在不依赖生理
pH值的情况下完全溶解在
250
mL水中，那么原料药的溶解度就不会成为阻碍该药物在小肠中吸收的因素。
为便于准确判断，应绘制原料药的
pH-溶解度曲线。为准确测得
pH1
～
围的溶解度曲
线，应选择多个pH条件，一般以原料药的离子化特性为依据来决定
pH值的个数，例如，
当药物的pKa为3～5
时，药物的溶解度应在
pH=pKa，pH=pKa+1，pH=pKa－1，pH=
1和pH=处测定。
每个pH值至少测定3
次，根据结果偏差情况，可适当增加测定次数。溶解度测定方法推
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