阿尔兹海默症.doc

β-淀粉样蛋白------Aβ
β-淀粉样蛋白前体蛋白------APP
乙酰胆碱------Ach
胆碱乙酰转移酶------ChAT
乙酰胆碱酯酶------AchE
高度磷酸化Tau蛋白------PHF-Tau
甲肾上腺，失去了结合微管蛋白的能力，使微管的形成和稳定性发生障碍，是神经纤维缠结产生的重要因素。目前研究发现AD患者脑脊液中PHF-Tau水平较高。
病因1
1、胆碱能神经元损伤机制：乙酰胆碱(Ach)是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年龄的增长而下降，而老年痴呆患者下降至70％一80％。
ChAT和AchE活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经生长因子(NFG)的合成与释放。Aβ沉积会增长AchE体现，在AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性明显升高，导致Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Aβ的沉积和NFT形成，产生恶性循环的Aβ毒害作用。因此，克制AchE的活性，对AD症状的缓和，能起到一定的积极作用。
2、Aβ的神经毒性机制：SP的重要成分是含39—42个氨基酸残基的Aβ，Aβ是由该蛋白前体(APP)降解所产生。有一种观点觉得，在正常生理状态下，大脑Aβ仅有很少量体现，低浓度的A
β对未分化、不成熟的神经元有营养作用；而在神经退行性AD大脑中Aβ异常体现，高浓度的Aβ对已分化的、成熟的神经元有毒性作用。
2、Aβ的神经毒性机制：当APP基因或早老素基因PS-1产生突变后，将导致APP经β分泌酶和γ分泌酶裂解作用增长，Aβ汇集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP。Aβ的神经毒性的分子机制涉及：①炎症反映：汇集的Aβ引起小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引起炎症反映；②氧化应激作用：汇集的Aβ直接或间接引起神经元反映性活性氧(ROS)增高，导致神经元氧化损伤；③破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起Tau蛋白过磷酸化。
3、tau蛋白过磷酸化机制：tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，增进微管蛋白汇集成微管并增强其稳定性。正常状态下人体内tau蛋白的磷酸化／去磷酸化水平维持一定平衡状态，当tau蛋白过磷酸化形成双螺旋丝及NFT而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。tau蛋白的过磷酸化与Aβ有密切的关系，Aβ的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，导致Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK－II进一步导致tau过度磷酸化。
神经元纤维缠结（NFT）—— NFT的超微构造是双股螺旋细丝，其化学成分重要是异常磷酸化的Tau蛋白。
4、氧化应激作用机制:氧化应激在AD发病中起重要作用,发生在脑神经元和组织损伤之前，涉及脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清晰，也许与活性氧类(ROS)物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕SP的胶质细胞及线粒体代谢异常等有关。此外，已明确的AD致病基因(APP、ApoE及PＳ基因)在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。
5 、金属作用机制：金属铁、铝、铜、锌等可变化AD患者的金属代谢、氧化还原作用及增进Aβ汇集作用。Cu2+对Aβ的汇集体现出双向的调制作用：在微酸性pH下，诱导Aβ汇集，而在中性及碱性pH下，则强烈克制Aβ汇集。Cu２＋是具有氧化还原活性的金属离子，Aβ可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+，同步将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出明显的氧化损伤。
Ca2+调节作用机制：Aβ在质膜上形成通道可使膜电势减少，而膜电势减少能增长Ca2+流动，Ca2+通过Aβ形成的通道向内流动，使得细胞内钙离子([Ｃa2+]i)升高，引起[Ｃa2+]i超载。[Ｃa2+]i超载一方面损伤氧化磷酸化，另一方面导致钙依赖性ATP酶的超常活动。成果导致细胞的能量局限性甚至耗竭，细胞构造和功能破坏，影响长时程突触增强效应(LTD)，突触可塑性下降。更为严重的是[Ｃa2+]i超载反过来影响APP的代谢，加速APP裂解产生更多的A
β，形成恶性循环。
诊断
病理变化：
皮质萎缩
老年斑（SP）
神经元纤维缠结（NFT）
颗粒空泡变性（GD）
平野小体（HB）
神经元减少
美国马萨诸塞州总医院和匹兹堡大学发明的四维空间大脑影像检测系统，初次使老年痴呆症的诊断获得突破性进展。其具体做法是将荧光标记的物质通过血