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骨髓间充质干细胞治疗肺动脉高压的研究进展
来源:创新医学网
肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)是一组以肺血管阻力持续增加为主要特征的临床综合征,其病因和发病机制未明,临床治疗困难,预后较差。近年来随着分子生物学及细胞生物学的发展,特别是干细胞的研究,给PAH的治疗带来了新的曙光。本文现就骨髓间充质干细胞(bonemarrow mesenchymal stem cells,BMSCs)治疗PAH的进展进行综述。
1 BMsCs的生物学特性
早在1867年,德国科学家Cohnheim发现骨髓中除了造血干细胞以外还有一些非造血干细胞。此后Friedenstein进一步描述了这些呈纺锤状贴壁生长的细胞,并发现在一定条件下能分化形成类似骨及软骨的沉积物,这种细胞就是BMSCs[1]。%~ %,并随年龄的增长而减少,分析间充质干细胞的细胞周期发现,20%为G0期细胞,大多数细胞处于G0/G1期,表明间充质干细胞具有高度的分化潜能。
BMSCs既有间质细胞的表面抗原特征,又有内皮细胞、上皮细胞、肌细胞的表面抗原,但不表达造血细胞表面抗原标志(CD14,CD34,CD45),也不表达与人白细胞抗原相关的因子(B7-1,B7-2,人白细胞抗原DR等),缺少特异的表面标志分子。 BMSCs表达的主要分子包括:①黏附分子,如 CD166、CD54、CD1o2、CD44、CD106等。②生长因子和细胞因子受体,如白介素受体(IL-1R、IL-3R、 IL-4R、IL-6R、IL-7R),y干扰素受体(IFN-yR)、肿瘤坏死因子α(TNR-α)等。③整合素家族成员,包括CD49、CD29、CD104等。④其他,如CD90、 CD105等[2]。根据这些单克隆抗原阳性特征,可以对骨髓单个核细胞进行分离纯化,得到纯度较高的 BMSCs。
2 BMsCs的多向分化潜能
BMSCs在一定条件下可定向分化为骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞、骨髓基质及星形细胞, 另外还可以向外胚层内胚层的细胞分化。Khoo等采用以生长因子刺激为基础的三阶段神经元分化程序(使用 FGF-2/EGF/PDGF/SHH/FGF-8/ GDNF)刺激BMSCs,发现所形成的神经元细胞在形态及基因表达等方面是不成熟的,能够形成神经球样结构,并高表达NES及NR4A2[3]。Xing等采用聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)作为支架,分离培养大鼠BMSCs,并用5胞苷及0,1umol/L血管紧张素Ⅱ刺激24h后完全培养基培养,形成心肌样细胞, 表达心肌细胞的标志物抗原肌钙蛋白I[4]。Li等将大鼠BMSCs接种于3D PLGA支架,培养3周后发现细胞表达较高水平的肝细胞标志物如白蛋白、甲胎蛋白、角蛋白18、肝细胞核因子α及细胞色素P450[5]。干细胞之所以具有多向分化潜能,与其复杂的调控网络有关。细胞因子、黏附分子、转录因子等因素参与,包括多潜能性转录因子Oct4、Nanog和Sox2等,组成复杂的调控网络来调节与干细胞多潜能性和自我更新相关的分子的表达[6]。如IL- 17能够刺激BMSCs表达瘦素[7]。TGF-β1能够刺激BMSCs向成骨细胞及成软骨细胞分化,而抑制其向脂肪细胞分化[3]。另外,