十八章 细胞信号转导异常与疾病 PPT课件.ppt

十八章细胞信号转导异常与疾病
信号转导机制研究意义:
一、对发病机制的深入认识
二、为新的诊断和治疗技术提供靶位
第一节细胞信号转导异常的主要类型
异常可发生在分子的编码基因,也可以发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。
细胞信号转导中的分子异常
信号转导分子种类功能变化
受体数目增加减少或缺如
结构异常导致亲和力改变
转导分子
蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白活性改变、细胞定位改变、作用及
GTP结合蛋白、转录因子、骨架蛋白调节方式稳定性改变
效应相关分子
能量代谢酶类、细胞周期调节因子同上
核酸蛋白质合成体系分子
细胞存活凋亡调节效应分子
离子通道
一、受体异常与疾病(Disorders of receptor in disease)
受体病(receptor disease):
因受体的数量、结构或调节功能变化,使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。
可表现为受体下调(down regulation)(受体数量减少)或减敏(desensitization)
(靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失)。
亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity),使靶细胞对配体的刺激反应过度。

二者均可导致细胞信号转导障碍,进而影响疾病的发生和发展。
分类
累及的受体
主要临床特征
膜受体异常
(遗传性受体病)
家族性高胆固醇血症
LDL受体
血浆LDL升高,动脉粥样硬化
家族性肾性尿崩症
ADH V2型受体
男性发病,多尿、口渴和多饮
视网膜色素变性
视紫质进行性视力减退
遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常
严重联合免疫缺陷症
IL-2受体γ链
T细胞减少或缺失,反复感染
II型糖尿病
胰岛素受体
高血糖,血浆胰岛素正常或升高
核受体异常
雄激素抵抗综合征
雄激素受体
不育症,睾丸女性化综合症
X伴性隐性遗传病 46xy 核型
甲状腺素抵抗综合征
β甲状腺素受体T3Rβ基因突变
常染色体显性遗传病全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。生长迟缓
VItD抵抗性佝偻病
维生素D受体
常染色体隐性遗传病,佝偻病性骨损害,秃发,继发甲状旁腺素增高
雌激素抵抗综合征
雌激素受体
骨质疏松,不孕症
糖皮质激素抵抗综合征
糖皮质激素受体
多毛症,性早熟,低肾素性高血压
分类
累及的受体
主要临床特征
自身免疫性受体病

重症肌无力
Ach受体
活动后肌无力
自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体抑制性TSH受体
甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退
艾迪生病
ACTH受体
色素沉着,乏力,血压低继发性受体异常
II型糖尿病
胰岛素受体
高血糖,血浆胰岛素正常或升高
继发性受体异常

肥胖
胰岛素受体
血糖升高
肿瘤
生长因子受体
细胞过度增殖
帕金森病
多巴胺受体
肌张力增高或强直僵硬
心力衰竭
肾上腺素能受体
心肌收缩力降低
(一) 遗传性受体病
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)
(LDLR):
胞膜表面存在,LDL颗粒结合,并经受体介导的内吞作用进入细胞。在胞内,受体与LDL解离,再回到细胞膜,而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。
人LDLR:160kD的糖蛋白(839个AA),其编码基因位于19号染色体上。
2. 已发现LDL受体150多种突变,干扰受体代谢各个环节
按LDL受体突变的类型及分子机制分:
①受体合成受损: 由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍; 基因重排造成阅读框架移位,使编码AA的密码子变成终止密码等,使之不能编码正常的受体蛋白;
②细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体,不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻,受体在内质网内被降解;
③受体与配体结合力降低
由于编码配体结合区的碱基缺失或突变,细胞膜表面的LDLR不能与LDL结合或结合力降低;
④受体内吞缺陷
因编码受体胞浆区基因突变,与LDL结合的受体不能聚集成簇,或不能携带LDL进入细胞;
⑤受体再循环障碍
基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离,受体在细胞内降解。

因LDL受体数量减少或功能异常,其对血浆LDL的清除能力降低,患者出生后血浆LDL含量即高于正常,发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。患者多于40~50岁发生冠心病。
(二)自身免疫性受体病
因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病,可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强,或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合,导致细胞的