质子泵抑制剂.ppt

质子泵抑制剂
晋城市人民医院
杨李华
质子泵抑制剂出现背景
较早使用的抑酸剂是H2受体拮抗剂(H2RA),如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。这些在20世纪80年代普及的药物,在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用。然而不久就发现,由于影响H2受体的因素较多,患者个体的差异性较大,在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。
到20世纪90年代,科学家将研究重点集中到了质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)上。PPI的优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节,疗效显著优于其他抑酸剂,同时解决了耐受性等诸多问题。
质子泵简介
胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L,比血液中H+的浓度高三、四百万倍。因此,壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的,需要消耗大量能量。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水,水解离产生H+和OH-,借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用,H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵(proton pump)或称酸泵,是能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合糖蛋白。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。
PPI作用机制
质子泵抑制剂(PPI):干扰胃壁细胞的H+、K+-ATP酶的药物,能有效地抑制胃酸分泌,成为一代新型的抗溃疡药物。
胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPI阻断了胃酸分泌的最后通道,与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相较,作用位点不同且有着不同的特点,即夜间的抑酸作用好、起效快,抑酸作用强且时间长、服用方便,所以能抑制基础胃酸的分泌及组***、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
H2RA作用机制
分泌胃酸的壁细胞上组***受体属H2受体,与组***结合后,活化的腺苷酸环化酶可使壁细胞内CAMP浓度升高,而cAMP进一步活化细胞上质子泵的H+、K+-ATP酶,分泌H+以对抗钾离子交换中大的浓度梯度。H2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)竞争性和选择性地抑制组***与H2受体结合,从而抑制细胞内cAMP浓度,使壁细胞分泌胃酸减少。
PPI作用的靶位
器官水平:胃
细胞水平:壁细胞
亚细胞水平:分泌小管
分子水平:质子泵(H+、K+-ATP酶)
分子基团:半胱氨酸残基(cys813,cys822)
PPI发展史
上市时间
开发商
化学名
商品名
1988
瑞典阿斯利康
奥美拉唑
洛赛克
1991
日本武田
兰索拉唑
达克普隆
1994
德国百克顿
泮托拉唑
泰美尼克
1997
日本卫材
雷贝拉唑
波利特
2000
瑞典阿斯利康
埃索美拉唑
耐信
2007
韩国柳韩
瑞伐拉赞
Revaprazan
2008
韩国一洋
艾普拉唑
壹丽安
2009
日本武田
右兰索拉唑
Dexilant
PPI药物分类
第一代质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑)主要经肝脏细胞色素P450 酶系(cytochromeP450, CPY)中的同功酶CYP2C19 和CYP3A4 代谢。CYP2C19是质子泵抑制剂的主要代谢酶。
PPI药物分类
新一代质子泵抑制剂(艾普拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑)能不同程度地克服第一代质子泵抑制剂的某些缺陷、同时增强对酸相关疾病的治疗疗效。这些质子泵抑制剂的主要特点包括:
①临床抑酸效果更好;②抑酸作用起效快;③昼、夜均可维持较高的抑酸水平,防止夜间酸突破(night acid breakthrough,NAB);④疗效确切、个体差异小;⑤与其他药物间的相互影响少;⑥不良反应少。