环境毒理学-致癌试验和致畸试验.ppt

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一、环境致癌与化学致癌
癌症的发生80-90%由环境因素引起,包括物理因素、生物因素和化学因素。其中主要是化学因素。在环境因素引起的肿瘤中,80%以上由化学因素引起。
化学致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程,具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)。在此,“癌”的含义包括上皮的恶性变(癌),也包括间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。
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癌细胞的生物学特点:
1、持续性增殖,分化不良,体外培养无接触性抑制。永生性。
2、浸润性生长:可侵入其他组织,并发生转移
3、过分旺盛地合成核酸和氨基酸
4、强烈的有氧酵解:在供氧充分时,仍能将葡萄糖转化为乳酸,大量的乳酸使pH下降,影响细胞酶活力,破坏内稳态的维持。
5、可将上述特征遗传给子代细胞
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二、化学致癌的机制
尚未彻底阐明,大体可分为遗传机制学说和非遗传机制学说。
(一)化学致癌的遗传机制学说
该学说认为,化学致癌物进入细胞后作用于遗传物质,通过引起细胞基因的改变而发挥致癌作用。有关学说最主要的是多阶段学说和癌基因学说。
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1、化学致癌的多阶段学说
(1)引发阶段:化学致癌的第一阶段,是化学致癌物本身或其活性代谢物作用于DNA,诱发体细胞突变的过程,可能涉及原癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活。
具有引发作用的化学物称为引发剂。引发剂本身有致癌性,大多数是致突变物,没有可检测的阈剂量,引发作用是不可逆的并且是累积性的。但并非所有的引发细胞都将构成肿瘤,因其中大多数将经历程序性细胞死亡(凋亡)。引发细胞不具有生长自主性,因此不是肿瘤细胞。
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(2)促长阶段:促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。促长剂单独使用不具致癌性,,影响引发细胞的增殖,导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害如乳头瘤、结节或息肉。这些病损很多会消退,仅少数细胞发生进一步突变引成恶性肿瘤。
特点:
历时较长,早期有可逆性,晚期为不可逆的
对生理因素调节的敏感性,衰老、饮食和激素可影响促长作用。
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(3)进展阶段:进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程。在进展期肿瘤获得生长加快、侵袭、转移和抗药性等特征。这些特征是由于在进展阶段的核型不稳定性。肿瘤的染色体发生断裂、断片易位和非整倍体。
使细胞由促长阶段进入进展阶段的化学物称为进展剂(progressor)。进展剂可引起染色体畸变,但不一定具有引发活性。
引发、促长及进展都可自发发生。有些化学致癌物可同时具有引发、促长及进展的作用,称为完全致癌物。
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化学致癌是长期的、复杂的多阶段过程,至少涉及引发、促长和进展三个阶段。
在引发阶段主要是细胞原癌基因和肿瘤抑制基因的突变
在促长阶段主要是遗传外机制
在进展阶段主要是核型不稳定性。
正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞。
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2、化学致癌的癌基因学说
调控细胞增殖和分化的基因发生异常,可导致细胞持续增殖,不能及时分化和凋亡,形成肿瘤。与细胞恶性转化有关的基因主要有癌基因和肿瘤抑制基因。
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