药物非临床安全评价关键技术课件.ppt

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汇报人:XXX
时间:
临床前毒理的主要研究内容
1
SFDA对新药资料申报的毒理学要求
2
现场核查的实施及关注的重要环节
3
主要内容
毒理学研究
一般药理
急性毒性
试验
长期毒性试验
过敏性
试验
溶血性
试验
局部
刺激性
致突变试验
(遗传毒性)
生殖毒性试验
药物依赖性试验
致癌试验
急性毒性试验常用试验方法
􀂾▲最大耐受量法
􀂾▲最大给药量法
􀂾▲半数致死量法
􀂾▲固定剂量法
􀂾▲上下法(阶梯法,序贯法)
􀂾▲近似致死剂量法
毒理学研究
长期毒性:实验动物长期反复给药引起的毒性效应
目的:
①发现受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等;
②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织;
③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围;
④提示临床试验中需重点监测的安全性指标;
⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物,长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。
试验动物
1、试验动物种属或品系的选择
长期毒性研究一般采用两种试验动物,一种为啮齿类,另一种为非啮齿类。
①对受试物的生物转化与人体相近;
②对受试物敏感;
③已有大量历史对照数据。
通常以大鼠和Beagle犬或猴作为长期毒性研究的试验动物。某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性研究。鼓励在长期毒性研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。
毒理学研究
给药剂量:
长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形剂对照组,必要时还需设立正常对照组或阳性对照组。
高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应。
低剂量原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量,并不使动物出现毒性反应。
中剂量应在高剂量和低剂量之间设立。
毒理学研究
过敏反应概念:
过敏反应又称变态反应,是指机体受同一抗原再刺激后
产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反
应,是异常或病理性免疫反应。
▲某些注射剂型,由于含有溶血成分如皂甙或物理、化
学及生物等方面的原因,注入血管后可产生溶血作用;也
有些注射剂中因含有鞣质等杂质成分,注入血管后可产生
血细胞凝聚,引起血液循环功能障碍等不良反应;另外,
有些对免疫系统有影响的药物,也会因免疫反应引起免疫
性溶血。
▲凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反
应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。
毒理学研究
致突变(遗传毒性)试验概念:
研究受试物对生物遗传结构的损害作用及规律
目的:
检测受试物能否引起DNA损伤,研究其遗传毒作用
的特点及对人类的潜在危害