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罗志兵刘庆华
[Summary]目的观察噻托溴铵联合福莫特罗吸入与布地奈德联合福莫特罗吸入两种方案,对慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期合并支气管扩张症病人的治疗效果。方法将119例COPD稳定期合并支气管扩张症病人随机分为2组,治疗组61例,吸入噻托溴铵联合福莫特罗治疗;对照组58例,吸入布地奈德联合福莫特罗治疗,比较两组治疗前及治疗1、6个月后第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值的百分比(FEV1%pred)、FEV1、6个月內急性加重次数及肺炎发生次数。结果治疗前两组FEV1%pred、FEV1差异无显著性(P>);治疗1个月后两组FEV1%pred及FEV1均有改善,治疗组改善更明显(t=、,P<);治疗6个月后两组FEV1%pred及FEV1差异仍有显著性(t=、,P<)。治疗组6个月内急性加重发作次数低于对照组,差异有统计
学意义(t=,P<);治疗组6个月内肺炎发生率较对照组低,但差异无统计学意义(P>)。结论噻托溴铵联合福莫特罗吸入可显著减缓稳定期COPD合并支气管扩张症病人肺功能下降,减少急性发作频次。
[Key]噻托溴铵;富马酸福莫特罗;布地奈德;肺疾病,慢性阻塞性;支气管扩张症
[]
[文献标志码]A
[]2096-5532(2022)01-0123-04
doi:-
慢性阻塞性肺疾病(COPD)以不完全可逆的气流受限为特征,属于功能学诊断;支气管扩张症指支气管壁平滑肌、弹性组织破坏导致管腔不可逆扩张、变形,为结构性诊断。长期以来,COPD与支气管扩张症被认为是相互独立的两种疾病,国内外COPD指南均要求COPD诊断需除外支气管扩张症。随着高分辨率CT的普遍使用,%的中重度COPD病人合并有支气管扩张症,下呼吸道存在细菌定植,气道炎症水平较高,病死率增加[1]。因此,COPD全球倡议(GOLD)将支气管扩张症作为COPD并发症之一。对于GOLD评定为C组(临床症状少、急性加重频率高)、D组(临床症状多、急性加重频率高)以及稳定期的COPD病人,目前治疗指南推荐首选吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂(LABA)或长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA),次选LABA+LAMA。但多项研究表明,吸入糖皮质激素将增加COPD病人罹患肺炎风险[2-3]。支气管扩张症病人因其呼吸道细菌定植,应用包含糖皮质激素的方案治疗,理论上罹患肺炎的风
险更为显著。研究结果显示,LABA和LAMA在扩张气道方面有协同作用,二者联合治疗可有效扩张支气管、改善症状和生活质量[4-9]。本文采用不含有糖皮质激素的LAMA+LABA方案治疗COPD稳定期合并支气管扩张症病人,探讨该类病人的最佳治疗方案。
1资料与方法

2013年4月—2017年4月,选择在上海市奉贤区中心医院门诊就诊COPD稳定期合并支气管扩张症病人119例,其中男79例,女40例;平均年龄(±)岁。入组标准:①GOLD评定为C组或D组;②COPD合并支气管扩张症。排除标准:①在诊断COPD之前有反复咳嗽、咳脓痰、咯血等典型症状,可能存在支气管扩张症或已经确诊为支气管扩张症;②合并支气管哮喘、肺癌、间质性肺疾病等其他肺部疾病;③指脉氧饱和度低于90%;④不能配合使用吸入装置或拒绝使用吸入装置;⑤呼出气一氧化氮(FeNO)>50μg/L;⑥外周血嗜酸性粒细胞≥×109/L。COPD、支气管扩张症以及肺炎诊断参照中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的诊治指南(2018版)标准[10]。随机分为2组:治疗组61例,男42例,女19例,年龄(±)岁,FeNO(±)μg/L;对照组58例,男37例,女21例,年龄(±)岁,FeNO(±)μg/L。两组性别、年龄、FeNO比较,差异均无统计学意义(P>)。所有研究对象均签署知情同意书。

治疗组:规律吸入噻托溴铵粉吸入剂(每吸18μg,每次1吸,每天1次)+福莫特罗粉吸入剂(,每次2吸,每天2次);对照组:规律吸入
布地奈德干粉吸入剂(每吸160μg)+福莫特罗粉吸入剂(),每次均2吸,每天2次。两组均治疗6个月。

两组病人分别于治疗前及治疗1、6个月后检测第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值的百分比(FEV1%pred)和FEV1,并观察6个月内急性加重次数及肺炎发生次数。

。计量资料结果以[AKx-D]±s表示,数据间比较采用t检验;计数资料用率表示,数据间比较采用χ2检验。以P<。
2结果

治疗前两组病人FEV1%pred及FEV1比较,差异无统计学意义(P>);治疗1月后两组FEV1%pred及FEV1均有改善,但治疗组改善更明显(t=、,P<);治疗6月后两组病人FEV1%pred及FEV1差异仍有显著性(t=、,P<)。见表1。

治疗6个月中,治疗组病人发生急性加重共计53例次,平均每人(±)次;对照组为79例次,平均每人(±)次,两组比较差异有统计学意义(t=,P<)。治疗组病人6个月内急性加重次数显
著低于对照组,且急性加重发作均在2次以内,以1次居多,无3次以上急性加重病人。见表2。

治疗6个月内随访,治疗组发生肺炎2例次,%;对照组为4例次,%,两组比较差异无统计学意义(P>);治疗组及对照组重症肺炎发生率均为0,两组比较差异无统计学意义(P>)。
3讨论
%的中重度COPD病人合并有支气管扩张症,发病机制可能与气道感染相关[11]。由于支气管扩张症气道解剖结构改变,支气管清除能力下降,使病原菌容易在气道内定植,形成恶性循环,病人病死率更高[1]。对于单纯支气管扩张症病人,因吸入糖皮质激素存在诱发肺炎风险,不推荐常规使用糖皮质激素治疗[12];中重度COPD稳定期合并支气管扩张症病人,多根据COPD稳定期治疗方案,首选糖皮质激素+LABA或LAMA,其次考虑选用LAMA+LABA,但缺乏较为充分的临床研究证据。美国胸科协会临床实践指南推荐[13],对于FeNO>50μg/L成年病人,气道可能有嗜酸性粒细胞相关性炎症,糖皮质激素治疗效果较好;外周血嗜酸性粒细胞计数≥×109/L病人急性加重风险增加,推荐应用吸入含有糖皮质激素的治疗方案[14-15]。而部分支气管哮喘病人亦可进展为COPD并发支气管扩张症。为了尽可能排除上述病人对研究结果的影响,本文将FeNO>50μg/L、外周血嗜酸性粒细胞≥×109/L及支气管哮喘列入排除标准。
本研究结果表明,COPD稳定期合并支气管扩张症病人采用LAMA+LABA吸入治疗,6个月内急性加重次数较糖皮质激素+LABA减少,FEV1改善更为显著。这
与其他学者研究结果一致[16-18]。LABA主要作用于呼吸道平滑肌细胞中的β2受体,同时抑制气道内胆碱能神经递质传递,舒张支气管;LAMA与乙酰胆碱竞争性结合M受体,可以降低COPD病人胆碱能神经张力、抑制气道平滑肌收缩及黏液过多分泌。因此,LAMA+LABA在治疗COPD方面具有协同效果。
糖皮质激素+LABA吸入可以减轻COPD病人症状、增加活动耐力及减少急性加重次数,但糖皮质激素可抑制炎症细胞的活化和迁移,减少细胞因子及一氧化氮的生成,减弱了气道防御能力[19-20]。因此,糖皮质激素治疗在抗炎症反应的同时也增加了罹患肺炎的风险,较未使用糖皮质激素病人肺炎发生率增加34%[21]。本文研究结果表明,虽然两组肺炎发生率比较差异无统计学意义,但是糖皮质激素+LABA组肺炎发生率是LAMA+LABA组的2倍多。与其他文献结果[22-25]比较,我们认为本文两组肺炎发生率差异无统计学意义的原因可能与样本量少有关。COPD合并支气管扩张症发病率高,细菌定植及感染率高、肺功能更差,老年COPD合并肺炎预后更差[1,26-28]。
综上所述,应用LAMA+LABA治疗较糖皮质激素+LABA可更为有效改善COPD稳定期并支气管扩张症病人肺功能,减少急性加重发作次数和肺炎发生率。因此,对于FeNO<50μg/L、外周血嗜酸性粒细胞<×109/L,GOLD分组为C组和D组的COPD稳定期并支气管扩张症病人,建议首选LAMA+LABA吸入治疗。但是本研究样本量相对较小、观察时间较短,需要进一步增加样本量进行研究,以评价其疗效并探讨其机制。
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