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药物化学:关于药物的觉察进展和确证,并在分子水平上争辩药物作用方式的一门学科。
化学药物:一类既具有药物成效,同时又有准确化学构造的物质。
药物:对疾病具有预防治疗和诊断作用或用以调整机体生理功能的物质。
靶分子优化:确定了所争辩的靶分子后,对该靶分子的构造以及配机结合的部位结合强度以及所产生的功能等进展的争辩。
亲和力:配基和酶对受体结合的严密程度。
活性:配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的力量
选择性:配机识别所作用靶分子而不和其他靶分子产生相互作用的力量。
候选药物:先导化合物经过构造修饰后得到的化合物此类化合物的活性安全性药代动力学性质选择性等并不确定需要经临床争辩以确定其性质和修饰方案的化合物。
上市药物:指候选药物经过临床试验到达了监管机构的标准并得到监管机构的上市许可的药物。
NCE:即化学实体,可能成为药物的化合物分子。
高通量筛选(Highthroughputscreening,HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的试验方法为根底,以微板形式作为试验工具载体,以自动化操作系统执行试验过程,以灵敏快速的检测仪器采集试验结果数据,以计算机对试验数据进展分析处理,同一时间对数以千万样品检测,并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。
基于构造的药物设计:以生物大分子的三维构造,特别是其活性中心的三维构造为动身点,应用高效计算机技术设计出可与大分子相互识别并较好结合的小分子。
化学治疗:用化学药物抑制杀灭机体内病原体微生物寄生虫及恶性肿瘤以消退或缓解由它们所致疾病的治疗称为化学治疗。
代谢活化:是指某些药物经过体内酶或者非酶作用产生比原药生物活性更强的代谢活性物。
合理药物设计:是依据生命科学争辩所所提醒的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在药物作用靶标,再参考内源性配体或者自然底物的化学构造特征来设计药物分子以觉察选择性作用于靶标的药,这些药物往往具有活性强、毒性小的特点。
QSAR:定量构效关系〔quantitivestructure-activityrelationships〕是将化合物的构造信息、理化参数与生物活性进展分析计算,建立合理的数学模型,争辩购-效之间的量变规律,为药物设计,先导化合物的构造优化和构造改造供给理论依据和指导。
组合化学:是指在某一时间合成大量的化合物,并进展生物活性测试,然后对其中最有可能的化合物进展分别、鉴定以进一步开发。这种合成方法的原理是基于用一系列构建模块进展可能的组合,从而产生大量的化合物。
先导化合物又称原型物,是通过各种途径得到的具有肯定生理活性的化学物质,可进一步优化其构造获得供临床使用的药物。
先导化合物的优化:药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小
的药,在觉察了先导化合物后就要对先导化合物进展合理的构造修饰,这种过程和方法称为先导化合物的优化。
生物电子等排体是指一组原子或基团因外围电子数目一样或排列相像而产生相像或相反生物活性并具有相像物理化学性质的基团,常用于先导化合物优化时进展类似物变换,广义上的等排体分子中没有一样的原子数、价电子数,只要有相像的性质相互替代时可产生相像的活性或拮抗的活性都称为生物电子等排体。
前药:指一类在体外无活性或活性较小,在体内经酶或非酶作用释放出活性物质而产生药理作用的化合物。
协同前药:为了削减Aspirin副作用,承受前药原理和拼合原理,将Aspirin的-COOH和Paracetamol的-OH进展缩合,得到Benorilate,口服对胃无刺激,在体内分解又重生成原来的两个药物,共同发挥解热镇痛作用,这种前药又称协同前药。
软药:指一类本身具有治疗活性,在体内已可预料的和可把握的方式,代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物。通常是为了降低药物的毒副作用,在原药分子中设计极易代谢失活的部位称为软部位。
软药设计:在药物构造中有意识的设计一些易于代谢的片段使药物在发挥作用后,易于代谢消退,避开蓄积中毒,这种方法叫做软药设计。
硬药:指在体内不能被代谢,直接从胆汁或者肾排泄的药物,或者是不易代谢,需经过多步氧化或其他反响而失活的药物。
孪药:指将两个一样或不同的先导化合物或药物经失价键连接缀合成的分子,在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用,增加活性或产生的药理活性,或者提高作用的选择性。
Ⅰ相反响:官能团反响是指药物的生物生物转化过程,即在酶的催化下进展氧化复原、水解等化学反响;结果药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团,如羟基、羧基、氨基和硫基等代谢产物的极性增大。
Ⅱ相反响:结合反响是指药物原型或经官能团化反响后的代谢产物的一些极性基团与内源性的水溶性的小分子如葡萄糖醛基、硫酸盐、些氨基酸等,在酶的作用下,以酯、酰***或苷的方式结合,产生的结合物大都有极好的水溶性,可通过肾脏随尿液排出体外。
构效关系〔SAR〕:药物化学构造与活性的关系。
构造非特异性药物:药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质,与化学构造关系不大,当构造有所转变时,活性并无多大变化。
构造特异性药物作用靶点是不同的受体〔酶蛋白〕,其活性除与药物分子的理化性质相关外,主要还与药物分子受体的相互作用和相互匹配有关,化学构造稍加变化会直接影响药效学性质。
药效团:药物与受体结合时在三维空间上具有一样的疏水电性和立体性质,具有相像的构象。
药效构象:把药物分子与受体相互作用时,与受体互补并结合的药物的构象称为药效构象。
三维定量构效关系:以药物分子和受体分子的三维构造特征为根底分析构造生物活性之间的关系。
直接药物设计又称全药物设计,用于受体靶点的三维构造是的状况,该法的设计思路是以生物大分子的三维构造为根底,依据受体受点外形和性
质争辩药物与受体的相互作用,设计的药物。
间接药物设计:由于很多药物作用靶标的三维构造还是未知的,只能以小分子的构效关系为根底进展药物设计。该方法利用药物分子和受体的互补性及一系列药物分子的三维构造与生物活性的定量关系提取药效基团,来推想底物与受体相互作用模式,在此根底上再设计的先导化合物。
药物代谢:指药物分子被机体吸取后,在机体酶的作用下所发生的一系列化学反响。
前药设计或药物埋伏化:在药物的构造上进展改造可使药物获得一些适宜的药代动力学性质,同时是该改造后的药物在体内经代谢后转化为构造变化前的药物而发挥作用,如贝诺酯。
抗菌增效剂:抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总合。
烷化剂:也称生物烷化剂,这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子中含有富电子的基因发生共价结合使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。
抗代谢抗肿瘤药物是以叶酸嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷拮抗物的形式掺入DNA合成中,干扰DNA合成从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞的死亡。
代谢拮抗:设计与生物体内根本代谢物的构造有某种相像程度的化合物,使之与根本代谢物竞争性或干扰机体代谢物的被利用或掺入生物大分子合成之中形成伪生物大分子致死合成,从而影响细胞的生长。
酶抑制剂:可以减弱抑制甚至破坏酶作用物质使酶分子本身受到破坏,但不引起酶蛋白变性的化学物质称为酶抑制剂。
手性药物:一个不对称分子当它不能与自己镜像相重叠,并且有使偏振光震惊面旋转的性质时称作手性分子,含有手性特征的药物称为手性药物。
CADD:即计算机药物关心设计,是计算机作为操作界面和关心手段利用计算化学、分子图形学和化合物数据库等技术争辩药物与受体的相互作用是药物设计的一个重要领域。
等效构象:构象的等效性是指药物没有一样的骨架但有一样的药效团,并有一样的药理作用和的相像构象。
药物分析设计:通过科学的构思和理论规划,构建具有预期药理性的化学实体。
H受体拮抗剂:具有阻断组***分子与受体亲和从而防止组***对受体感动效应
2
并能产生抗过敏作用的药物
质子泵抑制剂:称H+/K+-ATP酶催化下,ATP水解并使离子输出受阻产生胃酸分泌抑制作用的药物。
镇痛药:一类作用于中枢神经系统选择性减轻痛觉而不影响其他感觉的药物。
阿片受体:具有高亲和力、可饱和的,可在脑膜上与阿片生物碱进展立体化学特异性结合的受体
ACEI:即血管紧急素转化抑制剂,用于治疗高血压和心力衰竭的一类药物,主要通过肾素血管紧急素系统引起血管扩张,降低外周血周动脉血管阻力有轻度尿钠排泄增多,对心率和心肌收缩力无影响。
HMG-CoA复原酶抑制剂:干扰胆固醇生物合成用于治疗高血脂症的药物如洛、普伐他汀。
逆转录酶:艾滋病病毒复制过程中一个重要酶,它利用病毒的RNA合成DNA,使得病毒得以复制,抑制剂主要分核苷类和非核苷类。
维生素:维持生命正常代谢过程的必需的一类微量有机物质,通常自身不能合成或合成量缺乏以满足机体的需要而必需从食物中摄取。
经典抗代谢物:干扰细胞正常代谢过程的一类化合物这些化合物在化学构造与机体必需的代谢物质,如嘌呤、嘧啶、叶酸等,格外相像可与相应的代谢酶竞争,与酶形成结合物干扰核酸代谢从而阻挡细胞分裂增生。
生物前体:特别的前药须在体内经过氧化复原等简单反响使构造发生较大变化后才能产生预期的药理活性,此种前药为生物前体。
药物的杂质:是指在生成贮存过程中引进或者产生的药物以外的其他化学物质,包括由于分子手型的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。
综合题复****题例
局麻药的进展
从南美洲古柯树叶中提取得到一种生物晶体,命名为***。
在使用过程中觉察其具有成瘾性及其他一些毒副反响性质,人们开展了对***的争辩改造。
将***水解后得到〔一〕爱康宁、苯甲酸及甲醇,三者都不具有局部麻醉
作用。
如果用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后,麻醉作用降低或完全消逝,这说明苯甲酸酯是***具局麻醉的主要缘由。
从托哌***分子构造中只存在苯甲酸酯构造而不存在羧酸甲酯基,但同样
具有局麻作用证明白苯甲酸酯的局部麻醉作用。
确定了苯甲酸酯的构造后开头对***进展改造简化。
当去除***N上的***后觉察对其生理活性无显著影响,但将其季铵化后,则活性丧失,阿尔法优卡因、贝塔优卡因均有类似***的局麻作用,说明莨菪烷双环构造是非必需的。
证明对氨基甲酸乙酯具有局麻作用后之后又觉察,含OH的***具有较强
的局麻作用,此类药物溶解度较小,人们在氨基甲酸酯中引入氨基醇构造合成了一系列化合物,最终开发出了普鲁卡因。
先导化合物的觉察途径及相应药物,举例留意总结扩展
随机觉察:青霉素、普萘洛尔。
自然药物的活性成分中获得奎宁﹑利血平、吗啡阿托品、普鲁卡因。
从体内内源活性物质为先导化合物,以组***设计西咪替丁。
从药物代谢物中查找磺***类、奥沙西泮。
通过观看药物的临床副作用:磺***类、利尿药、降血糖药等。
基于生物大分子构造设计得到:卡托普利。
通过组合化学。
从药物合成中间体中觉察:异烟肼。
从其他进展的方法:1。CADD2。综合技术平台3。翻译寡核苷酸技术。
先导化合物优化
烷基连或环的构造改造
吗啡→吗啡喃类→烯基哌啶类:如***。
合成抗菌类和抗病毒药物。
合成抗菌药物是指除抗生素以外的康生化合物,能有效抑制和杀灭病原体微生物用于治疗细菌感染性疾病。
磺***类药物
①开创了化学治疗的纪元②提出了代谢拮抗学说③使人们生疏到从体内代谢产物中查找药的可能④依据其副作用又觉察了具有磺***构造的利尿药和降血糖药。
磺***类药物构效关系
抗菌增效剂:抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。
①磺***类药物和甲氧苄啶合用是通过了抑制叶酸代谢过程中二个不同酶而产生。
②棒酸与青霉素对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用。
③异烟肼与利福平作用于同一靶点的药物。
④异磺舒和青霉素降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用。
磺***类药物和抗菌增效剂的作用机制
Wood-Fields学说提出磺***类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)竞争性拮抗,干扰了细菌的正常生长,因此有抑菌作用。磺***类药物所以能和PABA竞争性拮抗是由于两者的分子大小和电荷分布极为相像的原因,在细菌生长生殖过程中,二氢蝶啶焦磷酸酯与PABA及谷氨酸或对氨基苯甲酰谷氨酰***,在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸。二氢叶酸经二氢叶酸复原酶的作用复原为四氢叶酸。四氢叶酸进一步合成辅酶F,而辅酶F为细菌DNA合成中必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成供给一碳单位。磺***药物可以取代PABA的位置生成无功能的化合物阻碍了二氢叶酸的生物合成。磺***类药物与PABA竞争的结果使微生物的DNA,RNA及蛋白质的合成受到干扰,影响了细菌的生长生殖。
甲氧苄啶TMP是二氢叶酸复原酶的抑制剂,可阻挡二氢叶酸复原为四氢叶酸。
人体和微生物体内代谢均需二氢叶酸,但来源不同。人体自食物中摄取二氢叶酸不受磺***类药物影响,凡需自身合成四氢叶酸微生物对磺***药物都敏感。而由二氢叶酸复原成四氢叶酸是人和微生物体内一样的过程。因此甲氧苄啶对人和动物二氢叶酸复原酶同样有抑制作用,但甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸复原酶的亲和力比对人和动物的二氢叶酸复原酶亲和力强60000—100000倍,因此对人和动物的影响很少其毒性也比较弱。
代谢拮抗〔metabolicantagomsm〕是设计与生物体内根本代谢物的构造有某种相像程度的化合物,使之与根本代谢物竞争性或干扰根本代谢物被利用或掺入生物大分子合成之中形成伪生物大分子导致致死合成从而影响细胞生成。
喹诺***类药物
喹诺******化学构造分为①萘啶酸②噌啉羧酸③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸
喹诺***类药物的进展可以分为三代:
①第一代对革兰氏阴性菌有活性易产生耐药性,活性中等,易代谢,作用时间短,中枢毒性大,化学构造特征为氮杂萘核-4-***-3羧酸。如萘啶酸吡咯酸。
②其次代抗菌活性增大抗菌谱扩大到阳性菌,耐药性低副作用小,化学构造特征为7位引入哌嗪基因如西诺沙星,吡哌酸。引入哌嗪基使整个分***性和水溶性增加从而使抗菌活性增加,这主要归因于哌嗪基团能与DNA螺旋酶B亚基之间相互作用从而增加此类药物对DNA螺旋酶的亲和力。
③第三代具有抗革兰氏阳性与阴性菌的活性。化学构造在分子6位引入***原子,
1位,5位,8位上的取代基转变及7位哌嗪基被生物电子等排体替代如。
喹诺***类药物作用机制:
通过抑制DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV干扰菌DNA合成喹诺***类药物构效关系。(考场上时间很贵重,一不留神就会做不完的,肯定要学会精简书本上的内容,一是加快做题速度,二则教师看了比较清楚,教师也会多给分的)
①吡啶***酸A环是抗菌作用必需的药效基团,变化较小,其中3位-COOH和4位
O
C 与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合为抗菌活性不行缺少的局部。3位-COOH
O
或4位C 用其他基团取代均导致活性丧失。
②B环可以作较大转变,可以是并合的苯环,吡啶环,嘧啶环等。
③1位N上的取代基对抗菌活性奉献很大,⑴烷基中以乙基与乙基体积相像的***乙基等取代时活性较强。⑵脂环烃以环丙基为最正确,且大于N-乙基⑶芳烃取代基中以2,4-二***苯基和4-OH苯基为佳对革兰氏阴性菌作用增加,当1位与8位成环产生光子异构体以S-对映体活性为佳。
④2位引入取代基活性减弱或消逝,2位为N原子时药代动力学性能改善。
⑤5位以氨基取代时活性最强,5位取代基对活性影响为电负性和立体因素的综合表现。
⑥6位引入F原子使药物与细菌DNA螺旋酶结合力增大2-17倍,由于F亲脂性对细胞壁穿透力也增加了1-70倍。
⑦7位取代可增加活性以哌嗪基为好
⑧8位取代以F为好,口服性良好,体内活性更强。