中药单体抑制心律失常的离子通道机制研究进展 庞舜予.pdf

该【中药单体抑制心律失常的离子通道机制研究进展 庞舜予 】是由【tiros009】上传分享，文档一共【9】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【中药单体抑制心律失常的离子通道机制研究进展 庞舜予 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。·4853·
·综述·
中药单体抑制心律失常的离子通道机制研究进展
庞舜予1,2,张雅琪1,2,罗佳欣1,2,唐敏利1,2,李清伶1,2,陈颖卿1,2*,刘丽萍1,2*
,辽宁大连116622
,辽宁大连116622
摘要:药用植物中存在许多具有显著药理活性的天然单体成分,在抑制心律失常方面具有独特的优势。近年来,诸多学者
从不同的角度开展了大量中药单体成分缓解心律失常的基础研究。经过深入总结其作用机制,发现中药单体成分抑制心律失
常主要集中在抑制钾离子、钠离子、钙离子通道等方面。综述了中药单体抑制心律失常的离子通道机制研究进展,旨在为调
节心律失常中药单体的基础研究提供思路,同时为基于中药活性成分的创新药物研发提供理论依据。
关键词:中药单体;心律失常;离子通道机制;钾离子;钠离子;钙离子;葛根素;阿魏酸;***;甘草次酸;人参皂苷
Re;白花前胡甲素;丹皮酚
中图分类号::A文章编号:0253-2670(2022)15-4853-09
DOI:.0253-
ResearchprogressonionchannelmechanismoftraditionalChinesemedicine
monomersinhibitingarrhythmia
PANGShun-yu1,2,ZHANGYa-qi1,2,LUOJia-xin1,2,TANGMin-li1,2,LIQing-ling1,2,CHENYing-qing1,2,LIULi-ping1,2
,DalianUniversity,Dalian116622,China

NaturalProducts,DalianUniversity,Dalian116622,China
Abstract:Therearemanynaturalmonomerswithsignificantpharmacologicalactivitiesinmedicinalplants,whichhaveuniqueadvantages
,manyscholarshavecarriedoutalargenumberofbasicstudiesonantiarrhythmiceffectsof
,itwasfoundthattheinhibition
ofarrhythmiabytraditionalChinesemedicinemonomersmainlyfocusesoninhibitionofpotassiumion,sodiumion,calciumionchannel.
ResearchprogressonionchannelmechanismoftraditionalChinesemedicinemonomersinhibitingarrhythmiaisreviewedinthispaper,
inordertoprovideideasforbasicresearchoftraditionalChinesemedicinemonomersforregulatingarrhythmia,andprovideatheoretical
basisforresearchanddevelopmentofinnovativedrugsbasedonactivecomponentsoftraditionalChinesemedicine.
Keywords:traditionalChinesemedicinemonomer;arrhythmia;ionchannelmechanism;potassiumion;sodiumion;calciumion;
puerarin;ferulicacid;artemisinin;glycyrrhetinicacid;ginsenosideRe;praeruptorinA;paeonol
据《中国心血管健康与疾病报告2020》[1]指出,患病率处于持续上升阶段,推算CVD现患病人数
我国目前心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD),且CVD死亡率仍居首位,高于肿瘤及
收稿日期:2022-03-23
基金项目:国家自然科学基金面上项目(82000074);辽宁省教育厅科学研究经费项目(jyt-dldxjc202005);大连市青年科技之星基金项目
(2020RQ080);大学生创新创业训练计划项目(S202111258034)
作者简介:庞舜予(2000—),男,在读本科。E-mail:******@
*通信作者:刘丽萍(1974—),女,副教授,硕士生导师,从事心血管疾病靶向治疗及药物筛选研究。
Tel:(0411)87402103E-mail:******@
陈颖卿(1986—),男,硕士生导师,讲师,从事纤维化疾病机制及其药物筛选研究。
Tel:(0411)87403861E-mail:******@
·4854·
其他疾病。心律失常作为临床中典型的心血管疾病限(fiftypercentrepolarizationofactionpotential
之一,是指窦房结激动异常或激动产生于窦房结以duration,APD50)、90%复极化动作电位时限(ninety
外,导致激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导percentrepolarizationofactionpotentialduration,
的一类病症。近90%的急性心脏病死亡是由心律失APD90)和有效不应期(effectiverefractoryperiod,
常引起的,其在世界范围内严重威胁人类生命健ERP),其机制可能是通过抑制IK而实现的,IK分为
[8]
康。日前,我国心律失常患者约2000万人,每年IKs和IKur。后有研究人员通过葛根素对豚鼠乳头
心源性猝死事件超过50万件,恶性心律失常引起肌动作电位及IK影响实验,证明了葛根素能够抑制
的占80%以上。此外,近期研究表明,新型冠状病IK从而延长心室肌细胞APD50和APD90,延长ERP
毒不仅严重损伤呼吸系统引起急性呼吸窘迫症和可能是其抑制抗快速性心律失常的电生理机制[9]。
肺纤维化,还可通过直接损伤心肌细胞、
症反应及T辅助细胞介导的炎性风暴引起心律失有抗心律失常作用。研究人员通过电压钳制术观察
[2]
常,%。近几年来,抗心律失到小檗碱对IK有显著的抑制作用,并且对钠电流
[10]
常化学药在临床应用的安全性不断被质疑,很多药(INa)无影响。有报道认为,小檗碱抗心律失常的
物本身存在局限性及不良反应,且有致心律失常作机制是延长APD50、APD90,同时使ERP延长,继
用[3],因此,从药用植物中寻找高效低毒的中药单而使期前冲动不易引起折返激动,终止折返激动。
体成分用于心律失常的治疗受到各国学者的高度进一步应用细胞膜片钳技术观察心肌细胞膜上的离
[4]
重视。心脏离子通道顺序活动导致动作电位的产子流时,发现小檗碱能够明显抑制IK和IK1,这是
生,当这些离子通道的电生理特性或功能表达发生其延长心肌细胞动作电位时程(actionpotential
改变时,动作电位也会随之发生改变,使心脏易患duration,APD)以及抗心律失常的重要机制之一[11]。
严重的心律失常等病理过程。因此,心脏离子通道多个实验证明,青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)
活动的调节,
机制。本文对中药单体抑制心律失常的离子通道机性、自律性,延长APD及ERP,并可降低动作电位
制研究进展进行综述,为中药单体基础研究及临床幅度(actionpotentialamplitude,APA)及0相去极
用药提供参考。速率,具有良好的抗心律失常作用[12-13]。Satoh[14]使
1抑制钾离子通道用膜片钳全细胞记录技术,记录青藤碱对豚鼠心室
在抑制心律失常作用机制中,多离子通道阻滞作肌细胞膜离子通道的影响,特别是钾离子通道。研
用往往是关键性因素,在心肌细胞内,阻滞钾离子通究发现青藤碱对心肌细胞IK1和IK在不同的浓度下
道是抑制心律失常的重要方式之一[5]。目前明确的与均有阻滞作用,并能作用于心肌细胞的2、3相复极
心律失常相关的钾离子通道包括缓慢激活延迟整流期,使APD和ERP延长,同时降低心肌细胞膜的
钾通道(delayedrectifierpotassiumcurrent,IKs)、超快静息电位,这可能是青藤碱抗心律失常的主要作用
延迟整流钾通道(rapidlyactivateddelayedrectifier机制。当归和川芎2种中药都有活血化瘀的功能。
potassiumchannel,IKur)、瞬时外向钾通道(transient实验表明,它们都能扩张冠状动脉、增加冠脉血流
outwardpotassiumchannelcurrent,Ito)、内向整流钾通量、降低心肌耗氧量,同时还分别具有抗心律失常
[15]
道(inwardlyrectifyingpotassiumchannels,IK1)等,和强心的功能。当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels
其作用各不相同[6]。
子从通道孔中通过,其中IK1可以维持心肌细胞静息魏酸,其钠盐为阿魏酸钠,具有舒张血管、抗氧化
膜电位,恢复膜原有的极化状态。和清除自由基等作用。研究发现阿魏酸钠具有抗心
[16]
研究发现,葛根Puerarialobata(Willd.)Ohwi的律失常作用。研究表明阿魏酸钠主要延迟IK、IK1
[17][17]
主要成分之一葛根素可改善因缺血再灌注诱导的心及Ito。周彤等使用阿魏酸钠通过对家兔心室肌
律不齐,其机制可能在于提高心肌细胞的抗氧化能力细胞钾通道电流的影响实验发现,阿魏酸钠不仅可
++
和Na,K-ATPase活性,降低氧自由基的伤害,维持浓度相关性地抑制IK和IKs,且高浓度还可抑制IK1,
[7]
心肌细胞膜两侧电平衡。还有学者提出,不同浓度具有同时阻断IKur和IKs通道开放作用,同时稳定静
葛根素均能延长心室肌细胞50%复极化动作电位时息膜电位。推测阿魏酸钠能够阻滞多种IK,延长
·4855·
APD是其抗心律失常作用的电生理机制之一。青蒿有抑制心律失常的作用,其能通过抑制IK1,在静息
,使膜兴奋性降低,降
[5]
成分,在应用其治疗疟疾的同时发现该药可使窦性低刺激反应性。另有研究证明,人参皂苷Re、Rb1
[18]
心动过速消失。研究发现,***对大鼠冠脉结都能不同程度地通过抑制Ito减少心律失常的发生,
扎诱发的心律失常、对大鼠***化钙诱发的心律失常其机制可能为人参皂苷Re、Rb1减少跨室壁复极不
及对小鼠***仿诱发的心律失常均有明显抑制作用。均一性,减少尖端扭转性室性心动过速[21]。实验证
研究人员通过***对豚鼠心室肌细胞IK1的影响明,人参皂苷Rg3对抑制心律失常有积极作用,其抑
发现,***可明显抑制IK1,并且呈剂量相关性。制IKur通道,但通道上的Ser631残基减缓了Rg3介
[22]
***抗心律失常的主要机制为抑制IK1、IK,降低导的IKur通道失活。中药单体通过抑制钾离子通
自律性,延长APD[19-20]。研究发现,人参皂苷Re具道抗心律失常作用见图1。
图1中药单体通过抑制钾离子通道抗心律失常

2抑制钠离子通道速度,抑制折返的逆行通路,同时抑制心肌细胞钠
电压门控型钠通道是心肌细胞膜上主要的离子通道,降低细胞内Na+浓度。孟红旭等[26]通过人参
通道,在心室肌细胞兴奋和传导过程中起着其他通皂苷Re对大鼠心室肌细胞钠、钾离子通道的影响
道无法替代的作用[5]。电压门控钠通道家族有10种发现,人参皂苷Re能够浓度相关性地抑制心肌细
亚型(~、Nax),由11个基因胞INa,表明人参皂苷Re抗心律失常的作用,可能
(SCN1A~SCN11A)编码而成。当心脏0相上升触与此相关。此研究首次发现人参皂苷Re抑制心肌
发初始动作电位时,钠通道迅速开放,细胞外大量细胞INa和内向整流的IK,可以推测人参皂苷Re抗
+
Na内流形成INa,随即迅速转变成失活状态,这种心律失常的机制是通过INa和IK1,从而阻断钙离子
失活状态使心肌细胞无法立即触发下一个动作电超载的发生,保护心肌细胞缺氧[26]。研究表明,人
[23]
位,直到通道逐渐恢复。参皂苷Rb1也能抑制心律失常,其主要机制为阻滞
甘草次酸是豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisINa,降低APA和最大速率(Vmax),从而达到抗心
,研究发现[24-25],甘草次酸可律失常作用[27]。
使大鼠心室肌细胞INa峰值明显下降,使INa的I/V一种多年生半灌木植物,属于豆科槐属,苦豆子性
曲线上移,但不改变钠通道的激活电位和峰电位。苦寒,具有清热解毒、祛风燥湿、消炎止痢、止痛
[28]
提示在不同膜电位水平,甘草次酸对INa均有抑制等作用。苦豆子的主要活性成分之一金雀花碱是
作用,这种抑制作用随着药物浓度的增加而增强。一种喹诺里西啶类生物碱化合物,在近年来的研究
甘草次酸抗心律失常的可能作用机制是浓度相关性中,金雀花碱在由***诱导的心律失常模型中显
+
地抑制INa,从而减少心肌细胞除极时Na内流,降示出很高的抗心律失常活性,表明其具有一定的抗
低动作电位0位相最大上升速率和APA,减慢传导心律失常作用[29]。沙毛毛等[30]通过全细胞膜片钳记
·4856·
录和观察大鼠心室肌细胞在金雀花碱的作用下产生除极过程,提高动作电位的阈值(actionpotential
的变化发现,金雀花碱能浓度相关性地抑制INa,加threshold,APT),从而降低心肌组织的异常自律性,
快通道失活,延长通道恢复时间。根据实验结果推达到抑制心律失常作用。中药单体通过抑制钠离子
断金雀花碱可能通过阻滞INa,抑制迟后除极的0相通道抗心律失常作用见图2。
图2中药单体通过抑制钠离子通道抗心律失常

3抑制钙离子通道录方法观察三七总皂苷对大鼠心肌细胞L-型钙电
心肌细胞中最重要的钙离子通道的有L型和T流(ICa-L)的影响,发现三七总皂苷可以剂量相关性
[11]
型2种,二者同属于电压依赖型钙离子通道。L型地抑制ICa-L。L型钙离子通道是心脏窦房结细胞
钙离子通道分布于包括心室肌在内的所有心肌细胞0期除极钙内流的通道,也是心室肌细胞二期平台
中,并且是构成心室肌细胞动作电位平台期的基础,期的通道。由此可知三七总皂苷抑制钙电流,并且
它对动作电位平台期的形成、细胞内钙离子的增多改善因钙超载而引发的心肌细胞凋亡,可以将其作
和肌肉收缩期起重要的作用,决定平台期的长短和为一种全新的心肌细胞钙通道阻滞剂,从而抑制心
APD;T型钙离子通道主要分布于传导和起搏细胞律失常[31,35]。小檗***
中,一般认为它在舒张期去极化和心脏起搏活动中根块中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,有学者
发挥重要作用[31]。当L型钙通道增加,会使心肌细发现小檗***对抑制心肌缺氧缺血、抑制心律失常都
胞动作电位持续时间延长,从而造成异常的钙电流,有一定作用[36]。研究证明,小檗***可延长ERP,提
影响心肌细胞的动作电位,继而引发心律失常[32]。高心肌舒张期兴奋阈值(diastolicexcitationthreshold,
除此之外钙离子超载还会影响房室结,导致心肌纤DET),使自律性降低,通过延长心肌ERP,从而达
维化,造成传导异常。到抗心律失常的作用[37]。小檗***抑制心律失常而没
研究发现,白花前胡Peucedanumpraeruptorum有减弱心肌收缩力的不良反应是其最大特点,其作
Dunn的主要成分白花前胡甲素对增加冠脉流量具用机制很可能是抑制钙离子、钠离子通道,阻断组
有积极作用[33]。通过白花前胡甲素对豚鼠心肌细胞***受体及扩张冠状动脉。后来有学者在培养的家兔
电生理特性的影响研究发现,其抗心律失常机制与主动脉平滑肌的实验上进一步证实[38],小檗***可以
阻止钙离子内流相关,同时也和促进钾离子外流有抑制心肌细胞的外钙内流,但是并不影响心肌细胞
关[34]。相关研究进一步证明了白花前胡甲素抗心律的内钙释放,证明小檗***具有阻断电压依赖性钙离
失常的作用机制可能是抑制钙离子内流且促进钾离子通道和受体依赖型钙离子通道的作用。丹皮酚是
子外流的结果[11]。三七总皂苷对抗心律失常有显著牡丹根的主要活性成分[39]。有学者用丹皮酚对正常
作用,是我国传统中药三七Panaxnotoginseng培养乳鼠心肌细胞的抗氧化作用发现,丹皮酚能够
(Burk.),具有化瘀止血、活抑制乳鼠心肌细胞对钙离子的摄取,还能减慢心肌
血止痛等功能。有学者通过对大鼠心脏灌流,在心细胞的波动频率,作用机制类似于慢通道阻断剂,
肌细胞灌流液中加入三七总皂苷后,使用膜片钳记由此猜测丹皮酚抗心律失常作用可能与拮抗再灌注
·4857·
引起的细胞内钙超载有关[40]。研究证明,丹皮酚抗水平和钙调蛋白(calmodulin,CaM)表达减少,并
心律失常的机制可能是阻断豚鼠心肌细胞的钙通通过与钙调蛋白结合抑制CaMKII的磷酸化,从而
道,减少其钙离子内流,同时降低心肌兴奋性和0抑制细胞内Ca2+-CaM/CaMKII通路[49]。秋水仙
期除级幅度,缩短心室肌APD[41-42]。,多
的抗心律失常作用也与钙有关。,其主要成分为秋水仙碱。研究
型钙离子通道的主要亚型,其与钙离子稳态密切相证明秋水仙碱通过干扰胶原的积累减少间质性心肌
关[43]。人参皂苷Re抗心律失常的机制为抑制***纤维化,并逆转衰竭心脏的收缩功能紊乱[50]。研究
,降低细胞内钙离子发现,经秋水仙碱处理的小鼠心肌细胞APD更长,
浓度,减轻***引起的心肌毒性作用[44]。中药单体细胞内Ca2+瞬变和肌浆网Ca2+含量分别减少10%、
[51]
通过抑制钙离子通道抗心律失常作用见图3。47%。秋水仙碱降低了ICa-L、反向模式钠钙交换
4抑制钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(calcium/电流、Ito和持续外向钾电流(sustainedoutward
calmodulin-dependentproteinkinaseII,CaMKII)potassiumcurrent,IKsus),还可以下调Serca2a、肌浆
CaMKII参与调节许多生物学过程,如钙离子网受磷蛋白(phospholamban,PLB)及其磷酸化水
稳态、膜兴奋性、细胞周期进程、蛋白质分泌、细平的PLB-Thr17表达,所有这些变化都会导致SR-
胞骨架组织等。研究显示,心律失常的发生与交感Ca2+含量和钙离子瞬变的降低,CaMKII是心肌细胞
神经兴奋密切相关,而交感神经兴奋能够通过兴奋-收缩耦合的关键调节因子,所以秋水仙碱抗心
CaMKII调节心肌细胞钙稳态,其可能为治疗心律律失常的机制推测为降低心肌细胞CaMKII的表
失常的一种新方法[45-46]。达,减少钙离子内流及钙离子超载,从而减少心律
。人参皂苷Rg2对急性心源性休克有保
的成熟种子中间的绿色胚根,为《中国药典》2020年护作用,具有抗休克、抗心衰、抗凝血、抗血栓作
版收录的草药,其主要成分为异喹啉生物碱类,包括用。研究证明,预处理人参皂苷Rg2对***化钙所致
莲心碱、异莲心碱、***莲心碱等。研究发现莲子心心律失常模型大鼠具有较强的抗心律失常作用,人
对***引起的大鼠室性心律失常、哇巴因引起的参皂苷Rg2减少大鼠心律失常持续时间、显著降低
豚鼠室性心律失常以及大鼠冠状动脉闭塞再灌注引大鼠死亡率和恶性心律失常发生率。其机制可能是
起的心律失常都有较好的抑制作用[47]。研究表明莲通过抑制钙/钙调素依赖蛋白激酶2D(calcium/
心碱、异莲心碱和***莲心碱具有潜在的抗心律失calmodulindependentproteinkinaseII-δ,CaMKII-δ)
常作用,因为细胞内钙超载可激活CaMKII,所以抑磷酸化从而抑制ICa-L,达到抗心律失常作用。同时
制CaMKII通路可能是减少钙超载引起的心肌功能证明,人参皂苷Rg2口服毒性较小,是一种具有开
障碍和心律失常的一个治疗靶点[48]。综上,莲子心发前途的抗心律失常备选药物[52]。中药单体通过抑
抑制心律失常的完整分子机制是其使细胞内钙离子制CaMKII抗心律失常作用见图3。
图3中药单体通过抑制钙离子通道和CaMKII抗心律失常

·4858·
5抑制超极化激活的阳离子通道且对HCN4电流更敏感。此外,银杏叶提取物对
超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道HCN2和HCN4电流振幅的抑制伴随着活化和失活
(hyperpolarization-activatedcyclicnucleotide-gated动力学的降低,这可能有助于心律失常的治疗[55]。
cationchannel,HCN),包括4种亚型(HCN1、HCN2、6结语及展望
HCN3、HCN4)[53],其中HCN4是心脏中表达的主在我国中药已有上千年的应用历史,中药单体
要亚型[54]。研究发现,银杏叶提取物能以浓度相关抑制心律失常作用显著(表1)。本文对近年来国内
的方式不可逆地抑制HCN2和HCN4通道电流,并外许多专家学者对中药单体抑制心律失常作用进行
表1中药单体的抗心律失常作用
Table1AntiarrhythmiceffectoftraditionalChinesemedicinemonomer
中药单体剂量/(μmol·L−1)动物或细胞模型机制文献
葛根素5、10、15豚鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制IK,延长心室肌细胞APD50、APD909
及ERP
小檗碱100豚鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制IK、IK1,延长心室肌细胞APD50、11
APD90
青藤碱1000豚鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流阻滞IK1、IK,延长APD、ERP,降低14
心肌细胞膜的静息电位
、、、家兔膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制IKur、IKs、IK1,延长APD17

***70、140、280昆明种小鼠***仿所致心律失常抑制IK1、IK,降低自律性,延长APD19
mg·kg−1
5、10豚鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制IK1、IK,降低自律性,延长APD19
白花前胡甲素10、100豚鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制Ca2+内流且促进K+外流11
−1
三七总皂苷100、300mg·LSD大鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制延迟ICa-L,改善心肌细胞凋亡31,35
小檗***1000家兔Fluo-3/AM荧光技术和激光扫描共阻滞钙通道,延长ERP,提高DET,37-38
聚焦显微镜检查降低自律性
丹皮酚1、2g·kg−1豚鼠心肌缺血所致心律失常阻断钙通道,降低心肌兴奋性和0期42
除级幅度,缩短APD
甘草次酸1、5、10SD大鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制INa,降低APA,减慢传导速度,24-25
并抑制心肌细胞钠通道,降低细胞内
Na+浓度
金雀花碱10、30、100、200、SD大鼠膜片钳记录心律失常通道相关电流阻滞INa,抑制迟后除极的0相除极过30
300、400、500程,提高APT,降低心肌组织的异
常自律性
莲心碱1~+和CAM表达减少,并与49
一氧化氮的诱导作用CaM结合后抑制CaMKII磷酸化,
进而抑制细胞内Ca2+-CaM/CaMKII
通路
,减少51
Ca2+内流及Ca2+超载
人参皂苷Re10、100SD大鼠心肌膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制Ito、IK1、INa26
细胞
人参皂苷Rb140SD大鼠心肌膜片钳记录心律失常通道相关电流阻滞L型钙通道,抑制Ito21
细胞
1、5、10、20新西兰大白兔膜片钳记录心律失常通道相关电流阻滞ICa-L和INa,降低APA和Vmax27
人参皂苷Rg28、40、80SD大鼠CaCl2致心律失常模型抑制CaMKII-δ,阻滞L型钙通道52
mg·kg−1·d−1
人参皂苷Rg31~100、0~300非洲爪蟾蛙卵膜片钳记录心律失常通道相关电流抑制IKur通道失活,激活IKs通道电流22
母细胞
·4859·
了大量而深入的研究和探讨,总结后发现:(1)临智慧”提出的“中国方案”。
床上用于心律失常的中药治疗大部分是复方中药,利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
如参松养心胶囊、复脉颗粒、生脉注射液等[5],