从辨证论治探析胃癌前病变的临床治疗 左昕.pdf

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辽宁中医药大学学报
JournalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine
ISSN1673-842X,CN21-1543/R
《辽宁中医药大学学报》网络首发论文
题目:从辨证论治探析胃癌前病变的临床治疗
作者:左昕,李吉彦,朱炜楷,沈会,张靖源,赵妍妍,郝长浩,张玉书
网络首发日期:2022-07-26
引用格式:左昕,李吉彦,朱炜楷,沈会,张靖源,赵妍妍,郝长浩,
论治探析胃癌前病变的临床治疗[J/OL].辽宁中医药大学学报.
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췸싧쫗랢쪱볤ꎺ2022-07-2608:55:26
췸싧쫗랢뗘횷ꎺ.
从辨证论治探析胃癌前病变的临床治疗
左昕1,2,李吉彦3,朱炜楷1,2,沈会1,2**,张靖源1,2,赵妍妍1,2,郝长浩1,2,张玉书1,2
(1大连医科大学附属第一医院大连116011;2大连医科大学中西医结合
学院/研究院大连116044;3大连市中医医院大连116013)
作者简介:左昕(1996-),女,河北张家口人,2020级在读硕士研究生,
研究方向:中西医结合防治胃肠道疾病的研究
**
通讯作者:沈会(1979-),女,贵州黔南布依族苗族自治州人,主任医师,
博士,硕士研究生导师,主要研究方向:中医内科疾病的临床及基础研究。E-mail:
******@
*基金项目:
目(国中医药人教函{2022}1号);负责人:沈会。
(国中医药人教函{2019}128号);负责人:沈会。
(辽卫办发{2021}29号);负责人:沈会。
摘要:胃癌前病变是慢性萎缩性胃炎向胃癌进展的重要阶段,中医药治疗本
病常常病证结合,辨证施治。辨证论治是中医的特色和优势。本文从古代、现代
中医医家对本病的认识等方面进行阐述,分析其病机特点为本虚标实,虚实夹杂。
脾虚为发病基础,湿热、阴虚、瘀毒是其危险因素,并以此为线索,论述中医辨
证治疗胃癌前病变四个分型的相关基础及临床实验研究进展,探讨慢性萎缩性胃
炎伴上皮内瘤变的组织病理学改变过程与中医证型分布、结构变化的关系。再结
合各证素变化,探讨癌变发展及虚实互生理论的关系,提出PLGC以扶正祛邪为
基本治则,临床根据其病理演变过程,辨证结合益气健脾、清热化湿、养阴益胃、
化瘀解毒等治法动态调节人体内环境的平衡,为相关防治提供新思路。
关键词:胃癌前病变;中医药;辨证论治;虚实相关
Probingintotheclinicaltreatmentofgastric
precancerouslesionsfromtheperspectiveofsyndrome
differentiation
1,231,21,2**1,2
ZUOXin,LIJiyan,ZHUWeikai,SHENHui,ZHANGJingyuan,
1,21,21,2
ZHAOYanyan,HAOChanghao,ZHANGYushu:.
(,Dalian116011,
China;,DalianMedicalUniversity,Dalian
116044,China;,Dalian116013,
China)
Abstract:Precancerouslesionofgastriccancerisanimportantstageofthe

medicinetreatmentofthisdiseaseisoftencombinedwithdiseaseandsyndrome


modernChinesemedicinedoctors'understandingofthisdisease,andanalyzesits
pathogenesischaracteristicsasthedeficiencyofthisdiseaseandtheexcessof
,anddampheat,
yindeficiency,,this
paperdiscussestherelevantbasisandclinicalexperimentalresearchprogressofthe
fourtypesofprecancerouslesionsofgastriccancertreatedbyTCMsyndrome
differentiation,anddiscussestherelationshipbetweenthehistopathologicalchange
processofchronicatrophicgastritiswithintraepithelialneoplasiaandthedistribution

varioussyndromeelements,thispaperdiscussestherelationshipbetweenthe
developmentofcancerandthetheoryofinteractionbetweendeficiencyandexcess,
andputsforwardthatPLGCisbasedontheprincipleofsupportingtherightand
,PLGCdynamicallyadjuststhe
balanceoftheinternalenvironmentofthehumanbodybysyndromedifferentiation
combinedwiththetreatmentmethodsofSupplementingQiandstrengtheningthe
spleen,clearingawayheatandremovingdampness,nourishingyinandbenefitingthe
stomach,removingbloodstasisanddetoxification,soastoprovidenewideasfor
:.
Keywords:gastricprecancerouslesions;Chinesemedicine;syndrome
differentiationandtreatment;correlationbetweendeficiencyandexcess
慢性萎缩性胃炎(subacutethyroiditis,CAG)伴肠腺化生或上皮内瘤变,又
称为胃癌前病变(precancerouslesionsofgastriccarcinoma,PLGC),是一种与
胃癌增加风险相关的病理状态,主要表现为胃黏膜上皮细胞的结构、形态及分化
[1]
异常。流行病学统计显示5年内CAG患者进展为胃癌的风险随着胃黏膜腺体病
[2]
变的程度加重而增加。胃癌(Gastriccancer,GC)是全球公共卫生面对的重大
难题之一,其发病率及致死率在恶性肿瘤中位居前三,我国胃癌发病率约占40%。
[3-4]
早期GC5年生存率超过90%,预后良好。因此尽早干预胃癌前阶段是降低胃
癌发病率和致死率的合理策略。
现代医学的内镜诊疗及组织学检查技术提高了胃癌的诊治率,抗氧化剂、保
护胃肠道黏膜等药物的使用可有效抑制炎症反应,降低其病死率,但仍未有能从
根本上逆转胃黏膜腺体萎缩的方法和药物。中医药在肿瘤的防治方面具有副作用
小、多靶点综合作用机制等优势。可根据个体差异,在辨证治疗胃癌前病变等方
[5]
面,取得一定成效,不仅能改善患者的临床症状,而且能有效逆转其病理改变
[6]
。“证”是病机特点的概括,是临床遣方用药的基础。因此明确胃癌前病变的
辨证分型,对临床治疗而言至关重要。本文将临床各证型治疗PLGC的基础及实
验研究综述如下,以期为中医临床辨治扭转胃癌前病变提供新思路。

胃癌前病变是以胃脘不适为主要临床表现,常伴有上腹胀满、嘈杂、泛酸、
[7]
疼痛等症状,依据其表现可将其归入“胃痛”“痞满”等病证范畴。《黄帝内
经》最早对“痞满”有相关记载,《素问·五常政大论》曰:“卑监之纪……其
病留满否塞,从木化也。”提出脾土不化是内生胀满的原因。“痞”作为病名,
首见于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》:“伤寒五六日……但满而不痛者,此为
痞”。中医认为,PLGC病位在胃,与脾关系密切,六***、饮食、情志及药物与
脾胃损伤都有密切联系。《素问·六元政纪大论》:“太阴所至,为积饮否膈”,
首次提出食积停滞可致脾病。《诸病源候论·虚劳病诸候虚劳心腹痞满候》云:
“虚劳损伤,血气皆虚,复为寒邪所乘,脏腑之气不宜发于外,停积在里,故令
心腹痞满也”,明确指出痞满的发病原因为虚劳损伤、寒邪侵袭、气机停滞。《景:.
岳全书·痞满》载:“怒气暴伤,肝气未平而痞”,就痞满的病因进一步提出情
志不遂,木旺乘土而致痞。叶天士在《临证指南医案·脾胃门》中指出:“脾宜
升则健,胃宜降则和……初病在经,久病入络,以经主气,络主血,则可知治气
治血之当然也”,提出脾胃升降失和,中焦气机壅滞可致痞,并提出久病入络的
理念。由上可见,古代医家已经认识到痞满病因病机的多样性及复杂性,是内外
虚实多种因素综合作用的结果。
当代中医医家的长期临床实践表明,PLGC以脾胃虚弱为本,胃络瘀阻、毒
损络脉为标,病证特点为本虚标实,虚实夹杂。其病因病机不外热、虚、瘀、湿、
[7]
毒这几个方面。脾胃为气血生化之源,气机升降之枢纽。在病因上,PLGC由
于外邪侵犯胃腑,壅遏气机,郁而化热,聚湿生痰,久则集聚不散,致气血俱虚,
生化无源,胃失所养,津枯血涩,不能濡养胃璧黏膜;脾胃升降失调,邪毒入营
入血,气血推动无力则成瘀,瘀阻胃络,逐渐形成腺体萎缩、肠化、上皮内瘤变
[8]
甚至癌变的病理改变。在病机上,PLGC可以导致脾不运化、气化不利、水谷
不通。脾主升清,胃主降浊。若胃气上逆,则出现嗳气、呃逆、恶心等临床表现;
若胃气不降,则出现胃脘胀满、疼痛等症状;若胃病日久,久痛入络,瘀结胃脘,
[7][8]
则可形成癥积。董建华等认为PLGC的主要病机为虚、滞、热、瘀,郁久化
[11]
热是其病理变化过程,治疗上重视恢复脾胃通降之性,兼清胃热。沈丽萍根据
中医典籍,总结出本病内因为虚,虚则迁延不愈,湿热则加重,久病入络则成瘀,
“虚、热、瘀”三者相互作用,缠绵不愈而致疾。

治病首当辨证,证的实质是病机,方是针对证而设,证型不同所代表的疾病
状态不同。唐代孙思邈最早提出:“方证同条,比类相附。”关于“痞满”的治疗,
[10]
早在《类证治裁》中关于选方用药方面就提出了辨证施治。袁红霞等认为,PLGC
发病的各个阶段均有不同的病因病机,其证型的变化与胃黏膜病理演变存在一定
[11]
的平行关系。唐旭东等研究发现采用中药辨证治疗胃癌前病变,可以有效改善
患者临床症状,改善腺体萎缩及上皮内瘤样变程度,改善胃镜下出血、糜烂、红
[12]
斑等胃黏膜受损状态。汪龙德等发现胃黏膜组织中抑癌基因PTEN,在不同的
中医证型中的表达存在显著差异,且与肠上皮化生(Intestinalmetaplasia,IM)
的轻重程度呈一定的递减关系。:.
[13]
安静认为从病证层面,PLGC关键的证候要素主要为虚、热、瘀、毒。黄
[14]
钰萍等调查发现,PLGC的相关中医辨证分型出现频率最高的是脾胃虚弱证,
其次是脾胃湿热证、肝胃气滞证、胃络瘀阻证,其中慢性萎缩性胃炎与脾胃虚弱
[10]
和脾胃湿热证显著相关,胃络瘀血证的低级别上皮内瘤变率最高。袁红霞教授
认为:PLGC在其病情进展过程中,各阶段病机特点各有侧重,发病早期多见血
[15]
瘀热毒,中期多为阴虚有热,后期多见气阴两虚、瘀毒内阻。黄丽钦对112
例PLGC患者的中医证型分布与胃黏膜病变程度之间的关系进行探究,结果显示
胃黏膜轻度萎缩、肠化生和上皮内瘤变以脾胃湿热和肝胃不和多见,中度和重度
胃黏膜病理改变则以胃络瘀阻证和阴虚证更为显著,不同证型的腺体萎缩程度有
[5]
差异(P<)。王捷虹临床治疗胃癌前病变时,在解毒化瘀的基础上,辨证
合用益气养阴和温补脾胃的中药汤剂,可改善胃黏膜炎症和患者的临床症状,且
部分患者的肠化和异性增生程度可较前逆转,提高了机体的免疫力和生活质量。
本文主要就以下四个认可度较高的癌前病变的证型进行综述总结,以便更多研究
者在临床及科研中寻找研究切入点,为临床辨治提供参考。

关于脾胃虚弱为发病之本,早在《灵枢》中就提到“脾气虚则四肢不用,五
脏不安”。金元时期,李杲的《脾胃论》明确提出:“脾胃之气既伤,而元气亦
不能充,诸病之所由生也”。他认为,脾胃之气可滋养元气,元气的充足皆是脾
胃之气盛衰的反应。若脾胃虚弱,后天之本气即伤,元气不能充盈,维系人体正
常活动的精气、经血受到损害,百病由生。明代医家张景岳提出了嘈杂一证的机
制为脾虚、脾胃不和,对嘈杂的描述与现在痞满的症状表现较为契合,其在《景
岳全书》中记载:“脾弱则食不化,中虚则虚烦杂不饥……嘈杂一证,为由脾胃
不和,或受伤脾虚而然。”
多数医家认为脾虚在PLGC发展的进程中始终存在,为诱发本病的基础
[16-18]
。临床上,PLGC患者均有不同程度纳差、腹胀、神疲乏力、少气懒言、便溏、
[7][19]
消瘦等脾虚表现,且贯穿这一病程始终。单兆伟发现脾虚与胃黏膜癌变的发
生及发展各阶段病变之间显著相关,在治疗上重视健脾益气。有关研究发现以益
[17-18]
气健脾经典方剂的“四君子汤”为基础方治疗PLGC,临床疗效确切。洪武
[20]
汉等使用黄芪建中汤治疗97例慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生患者,结果显示:.
黄芪建中汤可有效改善CAG伴IM患者的临床症状、血清炎症指标,机体的免
疫功能得到明显改善。
[21]
张星星等研究表明,具有健脾益气功效的中药可增加抗肿瘤应答活性、保
护细胞免疫活力及反突变,抑制肿瘤细胞的转移,使细胞的增殖和死亡保持一个
相对平衡的状态。如黄芪多糖可有效减缓PLGC模型大鼠的病理进展,通过下调
p53、p65、VEGF等蛋白的表达,降低细胞凋亡指数,逆转上皮内瘤变的病变程
[24]
度。陆喜荣等发现以健脾益气法立法的方药(党参、黄芪、白术、山药等)能
够降低MAPK/ERK蛋白的表达,抑制胃黏膜上皮细胞的增殖和生长,降低大鼠
的死亡率,以达到治疗PLGC的作用。

湿热为脾病的致病因素,最早在《黄帝内经》中已有记载:“诸湿肿满,皆
属于脾”,并提出了“过食肥甘助脾蕴湿化热而成脾瘅”的临床表现及用药原则。
东汉张仲景《伤寒论》云:“伤寒五六日,呕而发热者,……柴胡不中与之,宜
半夏泻心汤”,创制辛开苦降之诸泻心汤。金元时期,刘完素在《宣明方论》明
确提出湿热的概念及湿和热之间的联系与转化。李杲在《兰室秘藏·中满腹胀》
中亦指出:“膏粱之人,湿热郁于内而成胀满者”,提出了内生湿热以及饮食为
湿热产生的原因之一。清代叶天士《温热论》提出:“外邪入里,里湿为合……
胃湿恒多”,认为胃湿为内外湿相合而化热。
[24][25]
现代研究发现湿热是胃癌前病变患者的危险因素。黄远程等对慢性萎缩
性胃炎癌变过程的相关中医证型演变规律进行文献总结研究发现,CAG伴轻中
度IM阶段以脾胃湿热证为主,主要证候要素湿、热也在这一阶段更为多见(P
[26]
<)。邹先明等构建脾胃湿热证癌前病变大鼠模型,发现以燥湿泄热立法
的三仁汤中剂量组能够通过改变白细胞介素(interleukin,IL)-6、-8、IL-10等
相关炎症因子的水平,从而改善炎症微环境,防止细胞向恶性转变,以达到修复
胃黏膜损伤的目的。
长期吸烟或饮酒为胃IM的形成提供了潜在的机会,幽门螺旋杆菌
(helicobacterpylori,Hp)感染的长期刺激则触发了胃黏膜的损伤,可导致胃炎、
[28]
胃溃疡、十二指肠溃疡等黏膜改变,进展为胃癌。2017年慢性萎缩性胃炎中
西医结合诊疗共识意见也提出,幽门螺旋杆菌感染是慢性萎缩性胃炎的重要病因:.
[29],
。幽门螺旋杆菌感染,许多中医学者认为应归属“外邪”范畴,属湿热邪毒
[31]
的一种,主张其治疗应当祛湿清热、解毒透邪。王亚杰筛选影响PLGC的证素,
[15]
幽门螺旋杆菌感染是其中一项独立危险因素。黄丽钦临床研究后发现,HP阳
性感染率与临床分布脾胃湿热证之间相关度最高,且多见于低级别上皮内瘤变状
态。

《伤寒论》提出专清阳明胃热的方剂:“伤寒解后,虚羸少气,气逆欲呕,
竹叶石膏汤主之”。明清时期,医家提倡清补之法养胃阴,复胃气。叶天士《临
证指南医案》载“所谓胃宜降则和者……不过甘平,或甘凉濡润,以养胃阴,则
津液来复,使之通降而已矣……阳明燥土,得阴自安”,提出“甘平或甘凉以濡
养胃阴”的治法。吴鞠通提出益胃汤治疗阳明温病伤阴。曹颖甫提出用竹叶、石
膏滋补胃阴以清热,《伤寒发微》释曰:“伤寒解后,无论从汗解与从下解,其为
伤胃阴则一……师用竹叶、石膏以清热……但得津液渐复,则胃热去而中气和
矣”。
[32]
国医大师刘尚义常用石斛、玉竹等具有滋阴之性的药物扶助正气以抗肿
[33]
瘤。路志正教授认为阴虚为慢性萎缩性胃炎的主要证候,临床用药多选轻灵之
[10]
品,自拟滋阴和胃之石斛梅花汤,临床疗效显著。袁红霞教授针对阴虚有热证
[34]
多选养阴清热的药物,如天花粉、玉竹、女贞子等。刘启泉治疗胃癌前病变常
以滋肾养阴为法,使用沙参、麦冬、石斛等滋阴之药,使胃得阴液之濡润,而复
其通降之性。现代药物研究发现具有滋阴作用的中药对肿瘤的治疗有良好的效
果。石斛多糖对N-***-N'-硝基-N'-亚硝基胍(N-methyl-N'-
nitro-n'-nitrosoguanidine,MNNG)诱导的PLGC可通过降低抑凋亡基因Bcl-2水
平、上调促凋亡基因Bax的表达,激活NRF2和抗氧化酶HO-1和NQO-1信号
[35]
通路来抑制肿瘤细胞的生长复制。
[36-38]
现代研究发现,肿瘤的发生发展与抑癌基因PTEN及炎症反应密切相关。
[37]
Yang等通过对比胃黏膜组织癌前--癌变这一过程中PTEN蛋白的表达变化,
[14]
结果显示抑制肿瘤细胞的增殖分化能力与PTEN的表达水平有关。刘晓燕等检
测胃癌前病变不同证型患者胃黏膜组织中的PTEN蛋白表达,结果显示阴虚内热
组PTEN的表达水平最低,恶性转化概率高(P<)。机体的炎症反应在PLGC:.
的演变过程中尤为重要,IL家族是参与其中反应的异常炎症反应因子,可导致
[38]
胃黏膜屏障受损,消除致病因子的能力下降,和胃黏膜组织的损伤程度有关。
以益气养阴通络法为基础的辨证方药联合常规胃复春片的临床治疗可调节机体
[6]
的异常免疫,改善炎症,降低患者血清中的IL-2、IL-4、IL-6水平。

《黄帝内经》中对瘀血致病的相关记载,见于“恶血、血涩、脉不通”等病
名描述。东汉张仲景《金匮要略》载:“肠痈者,少腹肿痞……脓已成,不可下
也,大黄牡丹汤主之”,描述了肠痈的症状及提出疗效确切的活血化瘀的方剂。
巢元方在《诸病源候论》中所述:“血气壅塞而成痞也”,指出痞病的原因之一
为血气不通。叶天士在《临证指南医案》中指出:“胃痛久而屡发,必有凝痰聚
瘀”,提出痰瘀互阻可导致胃痛迁延不愈。唐容川在《血证论》中明确提出:“瘀
血不去则新血不生”的理论,并提出止、消、宁、补四法来治疗血证。
通过构建胃癌前病变病证风险预测模型和回归分析发现,血瘀是危险要素之
[30-31]
一,胃络瘀阻与异型增生程度密切相关。国医大师李佃贵认为浊毒与瘀血是
异型增生进展为胃癌的关键。邪气交阻,中焦失司不能运化水湿,湿瘀日久化热,
可凝痰化瘀,胶着难去,热毒血瘀而成浊毒,瘀阻中焦,损伤胃络,阻碍气血津
[40][41][19]
液的输布。翟兴红教授认为胃络瘀阻、毒损胃络是本病的核心。王海燕
等进行文献数据分析发现,9个团队重视血瘀为主要病理因素,多采用莪术、丹
参等活血化瘀之药;4个团队强调血瘀和毒邪同为胃癌前病变的致病因素。张晓
[42]
利等发现,与治疗前相比,小归芍化浊解毒汤治疗后的PLGC患者的临床症状、
黏膜病理改变情况均优于单纯胃复春西药治疗组,血清胃蛋白酶原Ⅰ及PGR水平
较治疗前增加。
PLGC的动物实验研究表明:当血管内皮细胞发生增生时,一方面可使血管
腔狭窄,血黏度升高,此时胃黏膜血流量下降,从而诱导低氧生存的细胞发生突
[43]
变;另一方面可使抑癌基因活性降低,导致细胞增殖与凋亡处于失衡状态。这
些因素叠加,为PLGC的形成提供生长环境。在临床动物实验中,以开达膜原、
疏利三焦立法的浊毒1号方能够明显减缓亚***盐诱导后的PLGC大鼠胃黏膜上
皮细胞的凋亡状态,并且下调Bcl-2蛋白表达水平,抑制上皮细胞的过度增殖,
[44][45]
减轻炎症,修复胃黏膜损伤情况。刘庆生研究发现经益气活血方(党参,黄:.
芪,三七,当归,莪术等)治疗后,PLGC大鼠中的血清促炎因子TNF-α、IL-6
及IL-8水平有所下降,通过抑制NF-κb信号通路的过度活化,发挥调控炎症因
子的平衡作用。

肠型胃癌的演变过程,遵循Correa级联反应:正常胃黏膜→浅表性胃炎→
[46]
萎缩性胃炎→肠上皮化生→异性增生→胃癌。早期GC是指癌细胞局限于黏膜
[4],
层或黏膜下层,进展期GC是指已经侵入胃壁肌层、浆膜层,5年生存率存在
巨大差异。从早期GC到进展期GC的发展过程中,肠型细胞逐渐取代胃黏膜细
胞形成胃IM,慢性环境的刺激化生了胃黏膜上皮内瘤变这一病理产物,因此
PLGC是胃癌演变的重要病理阶段。从中医角度来说,肠上皮化生和异型增生皆
属于“邪实”的范围。现代医学研究认为,PLGC与调控细胞的异常凋亡、抑癌
基因的变异以及信号通路的异常激活有关。患者机体内Zn、Cu代谢失常,由此
扰乱了体内酶系统,影响糖、脂类、蛋白质、核酸和维生素的代谢,影响细胞呼
[47]
吸和分裂,线粒体ATP产生减少,供能不足,致使人体正常微环境受损。
胃癌癌前病变的发生发展是多种证候的进展演变,早期多以脾虚为主,后期
兼有血瘀之象。王清任曰“元气即虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”。
胃癌前病变之“毒邪”,既有外感之毒,又有因脾胃虚损日久,蕴积于胃内之毒。
这类毒邪与血瘀同为病理产物和致病因素,影响血脉运行和新血生成,影响机体
的正常生理功能。既往研究发现,脾虚可使大鼠TLRs受体表达减少,吞噬细胞
识别免疫信号障碍,使黏膜的免疫状态下降,导致或加速胃炎的发生。炎症因子
可使大多数细胞的生存信号活化,持续的炎症刺激可改变原癌基因和抑癌基因的
表达与转化,进而为肿瘤细胞的增殖提供了环境。湿热不仅能促进炎症的发生发
展,还可维持炎症微环境的长期存在,化生瘀毒。基于代谢组学的研究发现慢性
萎缩性胃炎脾胃湿热证的病机总体存在着由湿热致虚、由湿热致瘀的转化趋势,
并与胃黏膜萎缩、肠化、上皮内瘤变的病变程度呈现一定递进性,胃黏膜中度向
[48-51]
重度肠化进展过程中常在脾胃湿热证的基础上兼见阴虚、血瘀等。

通过对胃癌前病变的临床研究梳理后发现:PLGC的变化发展可以概括为由
轻到重、因虚因毒致实、虚实夹杂的多步骤渐变过程。《素问·调经论》有言::.
[51]
“百病之生,皆有虚实”。沈舒