盐酸小檗碱片国内外质量现状分析.docx

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Summary:盐酸小檗碱片作为一种广谱抗菌药,其抗菌谱广,临床上用于治疗消化道感染引起的腹泻,是治疗腹泻的传统用药,属于国家基本药物。本文通过对盐酸小檗碱片的基本信息、国内外上市情况及参比制剂信息的梳理,在处方工艺、质量标准进行对比,探讨了该制剂在仿制过程中质量控制的关键点,为国内开展该品种的质量与疗效一致性评价提供参考。
Keys:盐酸小檗碱片;国内外现状比较;一致性评价
盐酸小檗碱是一种临床上广泛使用的抗菌药物,又名盐酸黄连素。临床主要用于痢疾杆菌、大肠杆菌等导致的肠道感染[1]。盐酸小檗碱片已被列入国家基本药物目录,根据国家对仿制药一致性评价要求,该品起初规定须在2018年底前完成仿制药质量与疗效一致性评价,后来国家又发文,国家基本药物的评价工作不做要求,在政策上鼓励企业提高产品质量,这充分体现了国家对基本药物
的重视,保供的同时,逐步开展评价研究,因此做好该品全面的评价前调研与研究,为该品的一致性评价奠定良好的基础十分必要。
1上市情况
本品化合物日本于1969年合成成功,1978年大峰堂薬品工業株式会社生产的ベルベリン塩化物水和物(BerberineChlorideHydrate)在日本上市。本品片剂最早于1981年在国内上市,其规格为25mg。2016年8月17日,国家局公布的“2018年底前须完成仿制药质量和疗效一致性评价品种的批准文号”一文中,盐酸小檗碱片批文数773个,但该品的实际生产企业不过4家。
2处方工艺

日本大峰堂生产的盐酸小檗碱片辅料组成为乳糖、玉米淀粉、羧***纤维素钙、二氧化硅、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣预混剂。其制备工艺为湿法制粒、压片和包胃溶衣。

国内盐酸小檗碱片目前有薄膜衣片和糖衣片两种。制剂处方辅料均由崩解剂、填充剂、润湿剂、润滑剂、助溶剂、助流剂和包衣材料组成。崩解剂多数企业使用普通崩解剂,即单独用羧甲淀粉钠或同时用低取代羟丙纤维素,少数企业使用到超级崩解剂交联羧***淀粉钠,交联聚维***等;填充剂多数企业使用玉米淀粉类,少数几家使用可压型较好的微晶纤维素或乳糖等;润湿剂多数企业使用水。
国内盐酸小檗碱片均为素片包胃溶衣制得。各企业生产工艺大致相同,通常将处方比例的盐酸小檗碱原辅料分别过筛,混匀,加入一定比例的润湿剂水制成软材,制粒,干燥,整粒,总混,加入润滑剂、助流剂等辅料上压片机制成素片,控制进出风温度、转速、喷量等包衣工艺参数将素片包胃溶衣,包装,即得。在包衣工艺上,又分为包糖衣和薄膜衣两种,糖衣工艺相对陈旧,包衣增重大,更加难以控制制剂的批内均一性和批间重复性。
3国内外制剂质量情况

中国药典2015版收载了盐酸小檗碱原料药及片剂的质量标准,日本药典仅收载了原料药质量标准,并未收载片剂质量标准。现行版各国药典中盐酸小檗碱片的质量标准对比结果见表1。
表1现行版国内外药典质量标准收载情况
检查项目
中国药典(片剂)
中国药典(原料)
日本药典(原料)
性状
本品为黄色片、糖衣片或薄膜衣片,除去包衣后显黄色。
本品为黄色结晶性粉末。
本品为黄色结晶性粉末。
鉴别
(1)沉淀反应
(2)显色反应
(3)***化物鉴别反应
(1)沉淀反应
(2)显色反应
(3)红外光谱图一致
(3)***化物鉴别反应
(1)紫外吸收光谱图一致
(2)红外吸收光谱图一致
(3)***化物鉴别反应
有关物质(%)
未收载
盐酸药根碱≤
盐酸巴马汀≤
其他杂质总量≤
总杂≤
溶出度(%)
≥70
不适用
不适用
含量测定(%)
~
提取品≥
合成品≥
~

依据中国药典2015版和拟定的质量标准草案,结合与一致性评价紧密相关的关键质量属性,对3批日本大峰堂盐酸小檗碱片和国内已上市制剂的性状、水分、溶出度、含量和有关物质等项目进行了相应研究。结果见表2~表3。
表2国内外制剂整体质量对比研究结果
考察项目
标准规定
国外制剂
国内制剂
01MF
01HG
02HG
厂家1
厂家2
厂家3
性状
应符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
鉴别
(1)HPLC保留时间
供试和对照保留时间一致
一致
一致
一致
一致
一致
一致
(2)沉淀反应
应呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
(3)显色反应
应呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
(4)***化物反应
应呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
呈正反应
检查
溶出度(%)
≥75
/





重量差异(%)
±
-~+
-~+
-~+
-~+
-~+
-~+
微生物限度
应符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
含量(%)
~






表3国内外制剂有关物质对比研究结果
考察项目
标准规定
国外制剂
国内制剂
01MF
01HG
02HG
厂家1
厂家2
厂家3
有关物质(%)
盐酸药根碱
≤



未检出
未检出

盐酸巴马汀
≤



未检出
未检出

其他杂质总量
≤






最大未知单杂
/






总杂
/






国内上市制剂在性状、有关物质、溶出度等考察项目上存在较大差异,与各厂家生产的盐酸小檗碱片的处方、工艺和原料药来源等方面存在差异有关。

依据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》,参考日本橙皮书溶出曲线测定方法,考察4个市售制剂的溶出曲线。结果见表4。
表4国内外制剂批内均一性考察结果
介质、时间点(min)、
溶出均一性
厂家1
厂家2
厂家3
厂家4
RSD(%)

5





10





15





30





45






5





10





15





30





45





水
5





10





15





30





45






5





10





15





30





45





60





结果:4个市售制剂各个取样时间点的溶出量RSD值基本大于10%,表明3个市售制剂的体外溶出行为差异较大,质量参差不齐。
4讨论
通过对盐酸小檗碱的国内外上市情况、制剂工艺调研、质量标准收集对比,以及实际质量的检测,充分意识到该品国内制剂的质量存在一定的差异,尤其是有关物质和溶出等关键属性与国外制剂比较,存在很大的差异,国家倡导质量和疗效一致性评价非常必要。为了更深入的研究本品的质量,笔者认为应该从以下几个方面着手评价该品:(1)着手研究API的质量研究,包括性状、溶解性、结晶水组成、晶型、粒度、有关物质和含量等关键属性。(2)着手处方依据的研究:通过国外参比制剂确定处方组成,通过处方逆向工程研究确定处方比率。(3)着手片剂的工艺研究,通过工艺研究确定湿法制粒、干法制粒还是全粉末工艺,确定制粒、干燥条件,研究粉体学性质、压片参数等。(4)通过研究参比制剂的包衣厚度,通过实际研究确定本制剂的生产参数等。(5)通过与参比制剂的质量属性对比来考察工艺的合理性。(6)通过生物等效性研究来检验该制剂的处方工艺合理性。
Reference
[1]张茜,[J].,46(3):58-61.
[2][S].2016.
[3]张启明,谢沐风,宁保明,[J].中国医药工业杂志,2009(12):946-950.
4
 
-全文完-