阿尔茨海默病发病机制研究进展.doc

阿尔茨海默病发病机制研究进展.doc阿尔茨海默病发病机制研究进展
雷小峰
天津市第四中心医院神经内科,天津 300000
[摘要] 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种渐进性的神经退行性疾病,发病后会逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍;虽有多种假说提出,但其发病机制目前仍不清楚。该研究将对AD的发病机制做一综述,从而寻找治疗AD的有效方法,为AD的治疗提供依据。
.jyqker’s disease, AD)是典型的老年痴呆症,是一种渐进性的神经退行性疾病,其病理特征主要是出现老年斑、神经纤维缠结、神经元原发变性、坏死[1];而临床特征是逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍,最终丧失独立生活能力,发病多年后会因并发症死亡[2-3]。目前,AD已成为死亡原因最多的疾病之一,仅次于心脏病、癌症和中风。关于AD的发病机制目前还不完全清楚,但仍有许多假说被提出,除了目前得到支持较多的β淀粉样蛋白(Aβ)毒性假说和Tau蛋白功能异常假说外,还有基因突变假说、血管因素假说、胰岛素假说等。只有将AD的发病机制探讨清楚,才能找到靶向治疗的基因或蛋白。因此,在本研究中,我们将对AD的发病机制进行综述,为临床上AD的治疗提供依据。
1 β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病
Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一,它在大脑组织中异常沉积是导致AD发生的重要因素之一[4-5]。Aβ具有神经毒性,可诱导神经元凋亡,损伤胆碱能神经元,影响细胞内钙离子的平衡;Aβ可导致AD患者学****记忆障碍,诱发的慢性炎症反应,从而介导神经元损伤和凋亡[6]。Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)的水解产物,后者是一种大分子跨膜糖蛋白,在神经元和星形胶质细胞中表达丰富。Aβ可由α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶剪切APP产生,这些不同方式产生的Aβ的沉积均可引起AD。Barnpel等[8]发现APP罕见基因突变可保护AD基因携带者进展为AD,研究者通过全基因组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列,发现rs63750847单核苷酸多态性,其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换,在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻APP的β位点剪切酶(BACE)基因位点,从而猜测该突变破坏了BACE水解酶,从而使Aβ产生水平下降,从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。Kim等[9]直接注射Aβ蛋白或Aβ抗体到AD病人体内,这种免疫方法在治疗AD方面有一定的效果,但目前Aβ疫苗还未进入临床;相信随着免疫技术的发展,Aβ疫苗将为AD患者带来福音。
2 Tau蛋白和阿尔茨海默病
Tau蛋白是一种微管相关蛋白,可促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构,在神经组织中广泛表达,并在AD患者脑组织中被异常激活[10-11]。正常情况下,Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡,但异常情况下,Tau会过磷酸化,失去维持微管结构的功能,从而引起帕金森氏综合征、AD等疾病的发生[12]。Arsenault等[11]研究表明Tau蛋白和Aβ蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散,形成一种Aβ蛋白级联假说;Miller等[13]也表明Tau蛋白过磷酸化和其错误定位可引起Aβ寡聚体诱导的AMPA谷氨酸受体信号缺失。因此,这为AD的治疗提供了新的干预靶点。Chhatab和solanezumab就