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临床与病理杂志
2022,42(3)
688JClinPatholRes
doi:.2095-
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新辅助放化疗间歇期巩固化疗对中低位局部进展期直肠癌的 
疗效及安全性
李素芳,钟声学,袁晓佳,吴庆珍
(广西科技大学第二附属医院放疗科,广西柳州545006)
[摘 要]目的:探究新辅助放化疗间歇期巩固化疗对中低位局部进展期直肠癌的疗效及安全性。
方法:回顾性分析2015年1月至2017年9月广西科技大学第二附属医院收治的64例中低位局
部进展期直肠癌的临床资料。按新辅助治疗方案不同分为非巩固化疗组与巩固化疗组,每
组32例。非巩固化疗组在行新辅助放化疗后6~8周进行手术治疗;巩固化疗组进行新辅助放
化疗间歇期给予奥沙利铂及卡培他滨巩固化疗2~4个周期,2周后进行全直肠系膜切除(total
mesorectalexcision,TME)手术治疗。比较两组化疗疗效、根治性切除率、化疗不良反应
发生情况,治疗前后血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、糖类抗
原-199(CA199)、病灶内侵袭基因基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)、
MMP-11、锌指转录因子(Slug)表达水平,以及两组3年总体生存(overallsurvival,OS)率、
无病生存(disease-freesurvival,DFS)率。结果:新辅助治疗后,非巩固化疗组中2例(%)
患者评估为临床完全缓解(clinicalcompleteresponse,cCR),巩固化疗组中有5例(%)
为cCR,术后病理证实均为病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR),两组比较
差异无统计学意义(P>);巩固化疗组肿瘤消退分级(tumorregressiongrading,TRG)优
于非巩固化疗组(P<);巩固化疗组R0切除率高于非巩固化疗组(P<);巩固化疗组
CEA、CA199水平均低于非巩固化疗组(均P<);巩固化疗组手术切除病灶内MMP-9、
MMP-11、Slug的mRNA水平均低于非巩固化疗组(均P<)。巩固化疗组恶心呕吐、腹泻、
血液系统毒性反应不良反应均高于非巩固化疗组(均P<);两组手术并发症发生情况比
较,差异无统计学意义(P>);%,显著优于非巩固化疗组
%(P<),而两组3年OS率比较,差异无统计学意义(%%,P>)。
结论:新辅助放化疗间歇期巩固化疗可提高中低位局部进展期直肠癌术前治疗效果,提高R0切
除率,降低血清肿瘤标志物水平,抑制癌细胞侵袭,提高DFS率。
[关键词]新辅助放化疗;巩固化疗;直肠癌;局部进展期;疗效
收稿日期(Dateofreception):2021–08–02
通信作者(Correspondingauthor):李素芳,Email:gxkjdx_******@
基金项目(Foundationitem):广西壮族自治区卫生健康委员会科研课题(Z20190003)。ThisworkwassupportedbytheScientificResearchProjectof
HealthCommitteeofGuangxiZhuangAutonomousRegion,China(Z20190003).
万方数据
新辅助放化疗间歇期巩固化疗对中低位局部进展期直肠癌的疗效及安全性李素芳,等689
Efficacyofconsolidationchemotherapyduringneoadjuvant
chemoradiationintervalonmid-lowlocally
advancedrectalcancer
LISufang,ZHONGShengxue,YUANXiaojia,WUQingzhen
(DepartmentofRadiotherapy,SecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScienceandTechnology,LiuzhouGuangxi545006,China)
AbstractObjective:Toexploretheefcacyandsafetyofconsolidationchemotherapyduringneoadjuvantchemoradiation
intervalinthetreatmentofmid-:Theclinicaldataof64cases
oflocallyadvancedrectalcancertreatedintheSecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScience

neoadjuvanttreatments,thepatientsweredividedintoanon-consolidationchemotherapygroupanda
consolidationchemotherapygroup,-consolidationchemotherapygroup
receivedsurgicaltreatment6–
groupreceivedoxaliplatinandcapecitabineconsolidationchemotherapyduringneoadjuvantchemoradiation
intervalandtotalmesorectalexcision(TME),radical

ofserumtumormarkers[carcinoembryonicantigen(CEA),carbohydrateantigen-199(CA199)],invasiongenes
[matrixmetalloproteinase-9(MMP-9),MMP-11andzincfngertranscriptionfactor(Slug)]beforeandaferthe
treatment,andtheoverallsurvival(OS)rateanddisease-freesurvival(DFS)rateat3yearsweredetectedand
:Afterneoadjuvanttherapy,twopatients(%)inthenon-consolidatedchemotherapy
groupwereevaluatedasclinicalcompleteremission(cCR),andfivepatients(%)intheconsolidated
chemotherapygroupwereevaluatedascCR,andallwereconfrmedaspathologicalcompleteremission(pCR)by
postoperativepathology,therewasnosignifcantdiferencebetweenthe2groups(P>);thetumorregression
classification(TRG)intheconsolidationchemotherapygroupwasbetterthanthatinthenon-consolidation
chemotherapygroup(P<).R0resectionrateoftheconsolidationchemotherapygroupwashigherthanthat
ofthenon-consolidationchemotherapygroup(P<);thelevelsofCEAandCA199intheconsolidation
chemotherapygroupwerelowerthanthoseinthenon-consolidationchemotherapygroup(P<).TemRNA
levelsofMMP-9,MMP-11andSluginthesurgicalresectionlesionsintheconsolidationchemotherapygroup
werelowerthanthoseinthenon-consolidationchemotherapygroup(P<);theadversereactionsofnausea,
vomiting,diarrheaandhematologicaltoxicityintheconsolidationchemotherapygroupwerehigherthanthose
inthenon-consolidationchemotherapygroup(P<).Terewasnosignifcantdiferenceintheincidenceof
surgicalcomplicationsbetweenthe2groups(P>).Te3-yearDFSrateoftheconsolidationchemotherapy
%,whichwassignifcantlybeterthanthatofthenon-consolidationchemotherapygroup(%,
P<).Terewasnosignifcantdiferencein3-yearOSratebetweenthe2groups(%%,P>).
Conclusion:Consolidatedchemotherapyduringtheintervalofneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatment
ofmid-lowlocallyadvancedrectalcancercanimprovethepreoperativetreatmentefect,increasetheresectionrate
ofR0,reducethelevelofserumtumormarkers,inhibittheinvasionofcancercells,andimproveDFSrate.
Keywordsneoadjuvantchemoradiotherapy;consolidationchemotherapy;rectalcancer;locallyadvanced;curativeefect
万方数据
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直肠癌是常见恶性肿瘤之一,好发于45岁左excision,TME)手术。
右的中年人群[1]。
组织粘连严重,病灶面积较大,完整手术切除癌巩固化疗组进行新辅助放化疗间歇期巩固化
变组织难度较大,预后不良,且复发率较高[2]。疗。新辅助放化疗同非巩固化疗组,间歇期给予
针对局部进展期直肠癌预后不佳的问题,欧美CapeOX方案巩固化疗2~4个周期:第1天静脉注射
国家多数肿瘤治疗中心已将新辅助放化疗联合130mg/m2奥沙利铂(齐鲁制药有限公司,国药准字
手术切除作为标准治疗方案。新辅助放化疗可使H20203216);第1天至第14天口服1000mg/m2卡培
直肠癌得到局部控制,可增加局部进展期直肠他滨,2次/d;休息2周后进行TME手术。
癌手术切除率和降期率[3-4]。但有研究[5-6]表明:
新辅助放化疗后手术切除仍具有较高的远处转两组手术均由同一个手术团队进行,均行
移率,且总生存率未得到明显获益。国内外专经腹直肠癌切除术或腹会阴联合直肠癌根治术手
家提出在术前新辅助放化疗间歇期进行巩固化术,手术均遵循TME术原则。
疗的策略,期望增加肿瘤降期率,提高直肠癌
治疗效果,使患者生存获益。研究[7-8]显示:

全程新辅助治疗方案,可获得较好的完全缓解于治疗后对患者进行肛门指检、结直肠镜、
率。但国内关于上述方案治疗局部中低位局部超声内镜、CT、MRI等检查,未发生病变残留则
进展期直肠癌的报道较少,本研究回顾性分析定义为临床完全缓解(completeclinicalresponse,
64例中低位局部进展期直肠癌患者的临床资cCR);经术后病理证实原发肿瘤获完全缓解
料,旨在探究新辅助放化疗间歇期巩固化疗方且无肿瘤细胞残留为病理完全缓解(pathologic
案的近期疗效及安全性。completeresponse,pCR)。采用Ryan等改良的评
估肿瘤治疗反应分级系统对术后肿瘤标本进行
1对象与方法肿瘤消退分级(tumorregressiongrade,TRG)评
估:完全退缩为TRG0级,接近完全退缩为TRG
,部分退缩为TRG2级,退缩不良、无退缩为
采用回顾性队列研究方法分析2015年1月至TRG3级[9-10]。

中低位局部进展期直肠癌患者的临床资料。纳术后标本病理检查显示切缘远端、近端、径
入标准:1)治疗前经病理活检确诊为直肠腺癌;向边缘1mm无肿瘤细胞残留为R0切除;显微镜下
2)肿瘤距肛周距离小于10cm;3)未发生远处转可见癌组织残留为R1切除;肉眼下可见癌组织残
移;4)临床分期为cT3~4/N1~2、M0;5)既往未进留为R2切除[11]。统计2组切除率。
行术前化疗、盆腔放疗。排除标准:1)
性肿瘤;2)既往进行直肠癌根治术;3)未完整完成于治疗前1周内及手术前1周内抽取患者晨起
新辅助治疗;4)临床资料不全。依据患者不同的空腹静脉血5mL,用冷冻高速离心机以3500r/min
治疗方案分为非巩固化疗组与巩固化疗组,每组离心15min后取血清,采用酶联免疫分析法检测
32例。本研究经广西科技大学第二附属医院医学伦血清癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、
理委员会审核批准,患者均签署知情同意书。糖类抗原199(cancerassociatedantigen,CA199)水
平,试剂盒(ml038471、ml024075)均购自上海酶联
。

非巩固化疗组进行新辅助放化疗。采用适形调使用PCR法检测治疗前活检直肠癌病灶(治
强放疗:计划靶区总剂量45Gy,放疗分割25次,疗前病灶)及手术切除病灶(治疗后病灶)标本中
,5次/周。放疗期间口服1000mg/m2卡基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,
培他滨(齐鲁制药有限公司,国药准字H20133361)MMP-9)、MMP-11、锌指转录因子(Slug)mRNA
进行化疗,2次/d,持续至放疗结束。新辅助放水平。RNA提取试剂盒及反转录试剂盒(D9765、
化疗后6~8周进行全直肠系膜切除(totalmesorectalRR036A)均购置日本Takara公司。
万方数据
新辅助放化疗间歇期巩固化疗对中低位局部进展期直肠癌的疗效及安全性李素芳,等691
、Slug等计量资料以均数±标准差(x±s)表示,
观察并记录患者化疗后28d内不良反应的发组间对比采用独立样本t检验,组内对比采用配
生情况,按美国国家癌症研究所的化疗药物不良对t检验;性别、距肛门距离、病理分型、T分
反应评价标准(CommonTerminologyCriteriafor期、N分期、TNM分期、临床疗效、化疗不良
AdverseEvents,CTCAE)第4版对不良反应进行分反应、术后并发症等计数资料以例(%)表示,采
级,并统计化疗后并发症发生率;观察并记录两用χ2检验或Fisher确切概率法,TRG分级比较采
组患者术后并发症发生情况。用秩和检验;生存分析采用Kaplan-Meier法,组
-rank检验。P<
术后进行门诊随访,统计两组3年总体生存意义。
(overallsurvival,OS)率、无病生存(disease-free
survival,DFS)率。2结果

,两组患者一般资料比较,差异均无统计学意
年龄、BMI、CEA、CA199、MMP-9、MMP-义(均P>,表1)。
表1两组一般资料比较(n=32)
Table1Comparisonofgeneraldatabetweenthe2groups(n=32)
临床资料非巩固化疗组巩固化疗组统计值P
性别/
男1917
女1315
年龄/±±
BMI/(kg·m−2)±±
距肛门距离/
>6cm810
≤6cm2422
病理分型/例—*
G157
G22021
G342
G432
T分期/例—*
T223
T32022
T4a54
T4b53
N分期/例—*
N0107
N11822
N243
TNM分期/
II1214
III2018
*Fisher确切概率法。
*Fisher’sexactprobabilitymethod.
万方数据
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(均P>);新辅助化疗后,两组手术切除
非巩固化疗组中2例(%)患者在治疗后评病灶内MMP-9、MMP-11、Slug的mRNA水平均降
估为cCR,巩固化疗组中有5例(%)为cCR,术低,且巩固化疗组低于非巩固化疗组,差异有统
后病理证实均为pCR;新辅助治疗后,巩固化疗组计学意义(P<,表5)。
TRG分级优于非巩固化疗组,差异有统计学意义
(P<,表2)。
患者均未因不良反应而终止治疗,经对症治
。治疗过程中,巩固化疗组恶
巩固化疗组R0切除率高于非巩固化疗组,差心呕吐、腹泻、血液系统毒性反应III级以上化疗
异有统计学意义(P<,表3)。不良反应发生率高于非巩固化疗组,差异有统计
学意义(P<,表6)。

新辅助治疗前,两组CEA、
较,差异均无统计学意义(均P>);新辅助治两组手术相关并发症比较,差异无统计学意
疗后,两组CEA、CA199水平均下降,且巩固化义(P>,表7)。
疗组低于非巩固化疗组,差异有统计学意义(均
P<,表4)。
非巩固化疗组与巩固化疗组3年OS率分别为
%、%(χ2=,P=),DFS率分别
两组术前活检病灶内肿瘤侵袭基因MMP-9、%、%(χ2=,P=),差异均有
MMP-11、Slug的mRNA水平比较,差异均无统计统计学意义。
表2两组疗效比较(n=32)
Table2Comparisonofcurativeefectbetweenthe2groups(n=32)
组别TRG0(pCR)/[例(%)]TRG1/[例(%)]TRG2/[例(%)]TRG3/[例(%)]
非巩固化疗组3()10()12()6()
巩固化疗组15()5()9()3()


表3两组手术切除情况比较(n=32)
Table3Comparisonofsurgicalresectionbetweenthe2groups(n=32)
组别R0/[例(%)]R1/[例(%)]
非巩固化疗组20()12()
巩固化疗组28()4()


万方数据
新辅助放化疗间歇期巩固化疗对中低位局部进展期直肠癌的疗效及安全性李素芳,等693
表4两组血清肿瘤标志物水平比较(n=32)
Table4Comparisonofthelevelsofserumtumormarkersbetweenthe2groups(n=32)
CEA/(μg·L−1)CA199/(U·mL−1)
组别
新辅助治疗前新辅助治疗后新辅助治疗前新辅助治疗后
±±*±±*
±±*±±*


与同组治疗前相比,*P<。
Comparedwiththesamegroupbeforethetreatment,*P<.
表5两组病灶内肿瘤侵袭基因mRNA水平比较(n=32)
Table5ComparisonofmRNAlevelsoftumorinvasiongenesbetweenthe2groups(n=32)
MMP-9MMP-11Slug
组别
术前活检手术切除术前活检手术切除术前活检手术切除
±±*±±*±±*
±±*±±*±±*


与同组治疗前相比,*P<。
Comparedwiththesamegroupbeforethetreatment,*P<.
表6两组化疗不良反应发生情况比较(n=32)
Table6Comparisonofadversereactionsofchemotherapybetweenthe2groups(n=32)
组别恶心呕吐/[例(%)]腹泻/[例(%)]血液系统毒性反应/[例(%)]周围神经病变/[例(%)]
非巩固化疗组5()4()7()1()
巩固化疗组9()11()15()4()


表7两组手术相关并发症发生情况比较(n=32)
Table7Comparisonofsurgical-relatedcomplicationsbetweenthe2groups(n=32)
组别肠梗阻/[例(%)]吻合口出血/[例(%)]吻合口瘘/[例(%)]
非巩固化疗组2()0()3()
巩固化疗组1()1()2()

P值为Fisher精确概率所得。
PvaluesareobtainedbyFisher’sexactprobability.
万方数据
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3讨论制癌细胞侵袭和转移,增加正常细胞的自我调节
能力,从而降低CEA、CA199水平。直肠癌病灶
局部进展期直肠癌是常见的消化道恶性肿内癌细胞浸润生长与多个病理过程密切相关,其
瘤之一,由于中低位进展期直肠癌的解剖位置特中细胞侵袭病理环节涉及到细胞外基质水解及细
殊、病灶体积较大,组织粘连及周围组织侵犯较胞上皮-间充质转化[19]。MMP-9、MMP-11是具有
为严重,单纯手术治疗效果不佳[12]。新辅助放化蛋白水解功能的催化酶,有助于癌细胞的侵袭活
疗治疗局部进展期直肠癌具有缩小肿瘤体积、提动。Slug可通过与上皮标志基因结合而阻碍该基因
高肿瘤降期率和根治性切除率的优点,但术前新表达,从而使细胞上皮表型减弱、细胞间质特征
辅助同步放化疗在降低远处转移率方面的效果欠增强[20]。本研究结果显示:巩固化疗组手术切除
佳[13]。为提高患者放化疗依从性及降期效果、降病灶内MMP-9、MMP-11、Slug的mRNA水平均低
低可能存在的病灶转移风险,有专家[14]提出术前于非巩固化疗组,从基因层面再次说明了巩固化
新辅助放化疗后的间歇期进行巩固化疗,这种全疗有助于下调直肠癌病灶内促侵袭基因的表达,
程新辅助治疗方式不仅增加了术前化疗强度,还抑制癌细胞侵袭;巩固化疗组恶心呕吐、腹泻、
可尽早治疗微转移病变,影响远处转移率。血液系统毒性反应III级以上不良反应发生率高于
pCR率是评价癌症化疗近期疗效的判断指标之非巩固化疗组,但两组手术并发症发生率比较无
一,同时也是观察及预测远期疗效的关键指标。本明显差异。这提示新辅助放化疗间歇期巩固化疗
研究术后病理结果显示:在巩固化疗组中,%增加了患者急性不良反应的发生率,但并未增加
的患者获得pCR,%,提术后并发症的发生风险。非巩固化疗组与巩固化
示采用新辅助放化疗间歇期巩固化疗方案有利于提疗组3年OS率(%、%)比较无差异,而
[15]
高疗效。研究显示:在经过新辅助放化疗间歇期DFS率(%、%)的差异有统计学意义,提
巩固化疗的局部晚期直肠癌患者中,36%的患者获示间歇期巩固化疗可使局部进展期直肠癌患者的
得了pCR,高于辅助治疗组的21%。本研究巩固化生存获益,提高DFS率。Marco等[21]研究显示:全
疗组pCR率较低的原因可能与患者入组时病理分期程新辅助治疗组3年DFS率高于未进行全程新辅助
[16]
不同相关。2015年的一项大型回顾性分析研究表治疗组(85%vs68%),这与本研究结果存在差异,
明:TRG分级与淋巴管侵犯、淋巴结转移等预后因可能与所纳入研究对象病情不同相关。
素呈正相关,而获得TRG0级、TRG1级的患者肿综上,新辅助放化疗间歇期巩固化疗的治疗
瘤治疗反应良好,其预期生存状况较好。本研究结模式虽增加了放化疗不良反应,但提高中低位局
果显示:同步放化疗后,巩固化疗组TRG分级优于部进展期直肠癌的TRG分级,提高R0切除率,同
非巩固化疗组,提示同步放化疗后进行巩固化疗有时能够