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临床与病理杂志
2022,42(4)
974JClinPatholRes
doi:.2095-
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癌蛋白YAP1在宫颈癌中的研究现状与进展
刘莉1,2综述顾科1,2审校
(,江苏无锡214000;,江苏无锡214000)
[摘 要]Yes相关蛋白1(Yes-associatedprotein1,YAP1)是Hippo信号通路下游中的一个转录共激活因子,既
可参与细胞生长、发育及DNA修复,也可作为癌基因促进细胞异常增殖及恶性转化。YAP1表达与
宫颈癌临床分期和淋巴结转移关系密切,可作为宫颈癌预后的独立影响因素。本文对YAP1在宫颈
癌中的研究现状与进展作一综述,探讨YAP1作为治疗靶点在宫颈癌患者预后及治疗中的意义。
[关键词]Yes相关蛋白1;Hippo信号通路;宫颈癌;靶向治疗
OncoproteinYAP1incervicalcancer:
Currentstatusandprogress
LIULi1,2,GUKe1,2
(,JiangnanUniversityAffiliatedHospital,WuxiJiangsu214000;,
JiangnanUniversity,WuxiJiangsu214000,China)
AbstractYes-associatedprotein1(YAP1)isatranscriptionalco-activatorinthedownstreamoftheHipposignaling
,development,andDNArepair,butalsoactasanoncogeneto

ofYAP1iscloselyrelatedtotheclinicalstageandlymphnodemetastasisofcervicalcarcinoma,andmaybean
,
anddiscussesthesignificanceofYAP1asatherapeutictargetintheprognosisandtreatmentofcervicalcancer.
KeywordsYes-associatedprotein1;Hippopathway;cervicalcancer;targetedtherapy
收稿日期(Dateofreception):2021–02–24
通信作者(Correspondingauthor):顾科,Email:******@
基金项目(Foundationitem):无锡市“太湖人才计划”医疗卫生高层次人才项目;江苏省卫生健康委员会妇幼健康科研项目(F202009);
江苏省妇幼保健协会科研项目(FYX202016);无锡市卫生健康委员会科研项目(M202041)。ThisworkwassupportedbyWuxiTaihuLakeTalent
Plan,SupportsforLeadingTalentsinMedicalandHealthProfession;MaternalandChildHealthResearchProjectofJiangsuProvincialHealthCommission
(F202009);ScientificResearchProjectofJiangsuMaternalandChildHealthCareAssociation(FYX202016);ScientificResearchProjectofWuxiMunicipal
HealthCommittee(M202041),China.
癌蛋白YAP1在宫颈癌中的研究现状与进展刘莉,等975
宫颈癌发病率和病死率位于女性恶性肿瘤功能的丧失可以介导肿瘤细胞对抗癌药物的耐药
第4位,,死亡病例性。通过药物抑制YAP/TAZ或通过Hippo通路中抑
[1]。世界卫生组织表示:宫颈癌是一种可癌基因的重新表达抑制YAP/TAZ的药物敏感性,
预防的疾病,可以通过早期发现和治疗来治愈,提示干预YAP/TAZ活性是克服肿瘤细胞耐药性的
低收入和发展中国家宫颈癌的发病率几乎是发达前瞻性策略[10]。
国家的2倍,病死率是其3倍。到2050年将成功实YAP1是Sudol等于1994年首次发现的一种细
施宫颈癌新发病例减少40%,死亡人数将减少500胞内连接蛋白和转录辅激活因子,其基因定位于
万。在中国,宫颈癌每年的新发病例和死亡病例人类染色体11q22,由于YAP1缺少DNA结合结构
分别约为10万和3万,并呈年轻化趋势[2-3]。人乳头域,因此,它与DNA结合转录因子相互作用,以
瘤病毒(HPV)的疫苗接种、宫颈癌的筛查、诊断和共激活子的身份参与基因的表达调控[11]。YAP1
治疗,成为了加速消除宫颈癌全球战略的措施[4]。中存在着多个结构域和特异氨基酸序列,包括
Hippo-YAP信号通路是一条参与细胞增殖与凋富含脯氨酸的N端、TEAD(TEAdomainfamily
亡、侵袭与迁移、组织修复再生与上皮-间充质转member)结合域、色氨酸-色氨酸(WW)结构域、
化的重要通路[5]。YAP1被证明在癌症中发挥重要Srchomology3绑定基序转录激活结构域及羧基
作用,它可以作为肿瘤抑制基因或癌基因,具体(-COOH)末端的突触后密度蛋白(postsynaptic
取决于细胞环境[6]。已有研究[7]证实:在组织学分densityprotein)绑定基序[12],通过这些结构域或
级处于G1期(高分化)的子宫颈鳞癌细胞的细胞质氨基酸序列,YAP1能与多种蛋白相互作用并参
中,YAP1呈现高表达,淋巴结转移和复发的患者与多条细胞内信号转导通路。例如,YAP1的WW
YAP1的表达明显增高。结构域就是一种蛋白间的作用模块,该结构域由
3股反向平行的β片层组成,含有2个高度保守的
1YAP1的结构和功能色氨酸,可以特异性识别并结合具有Pro-Pro-X-
Tyr基序的配体、调节与细胞增殖和凋亡相关的
Hippo信号通路最初在果蝇中被发现,并被因子以及维持器官的正常大小等[13]。YAP1还可
证实可在癌症发生、组织再生以及干细胞的功能通过TEAD结合域激活下游靶基因,维持干细胞
调节上发挥重要作用[8]。在哺乳动物中,该通路的多功能性[14]。YAP1在不同组织和细胞的肿瘤
高度保守,而YAP1基因突变或表达异常,可引形成过程中可能发挥不同作用,一方面,YAP1
起Hippo-YAP1通路调控失常。哺乳动物Hippo信能够联合p73和PML诱导细胞凋亡以应对DNA损
号通路主要由多重上游信号输入因子(FATtumor伤,发挥其抑癌作用;另一方面,YAP1又能够
suppressorhomolog4、Dachsons1/2、FERM促进某些恶性肿瘤如肝细胞癌的发生发展,发挥
domaincontaining6、Neurofibromatosis2、WW其促癌作用。
andC2domaincontaining1)、核心激酶级联反应
链(mammaliansterile20-likekinase1/2、Salvador2YAP1在宫颈癌中的作用及相关机制
1、largetumorsuppressor1/2、mpsonebinder
kinaseactivator-like1)、下游转录共激活因子(Yes宫颈癌是女性生殖道最常见的妇科恶性肿
associatedprotein/Tafazzin,TEAD)及下游调节瘤,原发于子宫颈部,近年来其发病呈现年轻化
因子(apoptosisstimulatingproteinofp53-1/2、ras趋势。据统计,全球每年有50多万妇女被诊断
associationdomainfamilyprotein、Ajuba)4个部患有宫颈癌,并且该疾病已导致全球30多万人
分构成[9]。在Hippo通路中,丝/苏氨酸蛋白激酶死亡。Hippo信号通路的主要效应分子YAP1可与
MST1/2和LATS1/2调控下游转录辅激活因子YAPHPV16E6原癌蛋白相互作用,促进宫颈癌的发生
和TAZ,YAP和TAZ可以与几种不同的转录因子结发展[15]。当Hippo信号通路受到抑制时,可使YAP
合,每一种均可能启动转录程序,促进活性YAP/活化以及靶基因CTGF与AREG的转录活性增加,
TAZ的功能多样性,促进组织增殖和肿瘤干细胞从而导致细胞呈现恶性转化。相反地,Hippo信号
的自我更新、迁移和癌变。YAP/TAZ是由多个信通路激活可导致YAP磷酸化,从而使YAP长期停留
号通路组成的调控细胞增殖凋亡及组织器官大小于细胞质并失去活性。在大多数情况下,高风险
复杂网络的一个组成部分和中心连接点(图1),的HPV亚型是宫颈癌发生的主要原因[16]。大多数
Hippo通路中YAP/TAZ的过度激活或肿瘤抑制因子宫颈癌患者的HPVDNA检测呈阳性,因此人们普
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遍认为所有的宫颈癌病例都是由高危型HPV引起立动物小鼠模型,发现所有被检测的假定HPV受
的。然而,尽管HPV感染的终生风险超过75%,体分子在YAP1超活化的人宫颈癌上皮细胞(human
但只有很小一部分感染HPV的女性发展为癌症,cervicalepithelialcells,hCerECs)中显著上调,而
这表明仅仅存在HPV感染因素并不足以引起宫颈在YAP1敲除的hCerECs中显著下调。宿主细胞对
上皮细胞的恶性转化。2017年癌症基因组图谱病毒感染的特异性和敏感性受控于病毒与宿主细
(TCGA)研究网络[17]公布了最全面的宫颈癌基因胞膜上假定的病毒受体分子之间的相互作用[17]。
组,分析了228个原发性宫颈癌组织的测序结果,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs,如Syndecan-1)、
扩展的TCGA数据集表明:具有高拷贝数改变的基整合素α6(ITGA6)和EGFR已被确定为假定的HPV
因簇大多包含具有11q22(YAP1、BIRC2和BIRC3)受体分子[18]。免疫组织化学分析表明:角蛋白
(EGFR)扩增事件的鳞癌。该研究首先分14(KRT14)驱动和四环素诱导的YAPS127A基因在转
析了191例宫颈癌患者的基因组数据,这些数据有基因小鼠的宫颈上皮细胞ITGA6和EGFR中的表达
力地支持了Hippo/YAP1通路在宫颈癌发生中的作明显增加。
用。在晚期宫颈癌组织中,YAP1蛋白表达水平高YAPS127A也能抑制hCerECs中Toll样受体中
于早期宫颈癌组织,表明YAP1活性可能随着癌症的髓样分化因子(myeloiddifferentiationprimary
进展而逐渐升高。该研究结果同时表明:在宫颈responseprotein88,MYD88)和β干扰素TIR结构域
上皮细胞中,YAP1的过度激活足以诱导宫颈鳞状衔接蛋白(TIR-domain-containingadaptorinducing
细胞癌的发生,过度活化的YAP1通过上调假定的interferon-β,TRIF)的表达[19],蛋白质印迹法进一
HPV受体的表达和抑制先天性免疫,促进宫颈上步证实了在过量表达YAP1的hCerECs中,TLR2和
皮细胞HPV感染,HPV与YAP1的协同作用促进宫TRIF出现显著下调。这些结果表明YAP1的过度激
颈癌的发生和发展。此外,体外实验通过成功建活可以负性调节病毒识别途径。
SAV1
Mst1/2
P
LATS1/2Mob
P
14-3-3
YAP/TAZ
P
P
Cytoplasm
YAPYAPProtease
CytoplasmicDegradation
sequestration
Nucleus
YAP/TAZ
TEAD1-4
图1Hippo-YAP通路
Figure1Hippo-YAPpathway
癌蛋白YAP1在宫颈癌中的研究现状与进展刘莉,等977
据报道,严重应激***事件与HPV16感miR-155-5p和miR-449b-5p等,提示miR可作为宫
染、高病毒载量和复发性感染的风险增加有关,颈癌患者预后的新标志物或前瞻性药物治疗靶
并可导致这些风险增加约62%[20]。慢性应激被认为点[25-27]。但值得注意的是,miR-195的异常下调与
可以抑制保护性免疫,而保护性免疫对于消除免癌症的发生和恶性进展有关。例如,miR-195已
疫原性癌症(如鳞状细胞癌和基底细胞癌)和病毒相被报道通过下调DCUN1D1、HDGF、CCND1、
关癌症(如HPV相关的宫颈癌、肛门癌和口腔癌)至CCND2、MYB和SMAD3来抑制宫颈癌的增殖、
关重要[21]。为评价慢性应激在体内对宫颈癌的潜迁移和侵袭能力[28-32]。既往研究[33]表明:miR-195
在作用,研究者[22]试图建立了一个临床前的宫颈在宫颈癌组织中的表达减少,而miR-195的表达上
癌原位小鼠模型,探讨慢性应激对宫颈癌生长和调可抑制宫颈癌细胞的生长,并诱导细胞周期阻
转移的影响。HPV-16是宫颈癌中最常见的HPV基滞。因此研究者设计实验,应用定量RT-PCR技术
因型,而ME-180细胞(一种人子宫颈表皮癌细胞)检测miR-195-5p模拟物或抑制剂转染的宫颈癌细
为HPV-68阳性,致癌能力低于HPV-16,因此ME-胞中miR-195-5p和YAP1的表达;采用双荧光素酶
180不能作为原位模型。虽然CaSki细胞和SiHa细胞报告基因分析、定量RT-PCR和蛋白质印迹法等方
都是HPV-16阳性,但CaSki细胞在小鼠子宫颈中不法证明YAP1是miR-195-5p的靶标,以上实验结果
具有原位致瘤潜能,部分原因是CaSki细胞来源于表明miR-195-5p与YAP1蛋白水平呈负相关,而与
转移部位(小肠)。因此,用HPV16阳性的SiHa细胞mRNA表达无关。此外,该研究[33]还发现:miR-
作为原位小鼠模型。之后,研究者对小鼠进行每195-5p模拟物瞬时转染HeLa和SiHa细胞后,miR-
日束缚应激3周,停止应激1周后实施***。实195-5p的表达可上调,同时抑制细胞增殖、迁移、
验期间,每周用IVIS生物荧光成像可监测到肿瘤淋侵袭力和EMT;相反地,miR-195-5p下调则产生
巴血管浸润,并扩散到宫旁和骨盆壁。值得注意相反的结果。另外,多个miRNA靶点预测结果表
的是,广谱β-受体拮抗剂普萘洛尔抑制应激引起的明,YAP1是一个潜在的靶基因,这一结果已经
肿瘤重量增加(P<)和转移负荷增加(P<)。得到双荧光素酶分析的证实。最后,该研究[33]通
利用该模型获得的数据[23]表明:肾上腺素能的神过回复实验进一步证实:YAP1参与miR-195-5p介
经内分泌应激反应通过ADRB2/cAMP/PKA激活导的对宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭和EMT的抑
的Hippo-YAP1介导的信号通路直接诱导抗失巢凋制。提示miR-195-5p可能作为一种肿瘤抑制因子,
亡。失巢凋亡是正常细胞与周围细胞外间质分离为宫颈癌的靶向治疗提供了理论依据。同理,该
后发生凋亡的过程。避免失巢凋亡是肿瘤转移的研究[33]通过双荧光素酶报告基因检测证实了miR-
必要前提,它提供了一种选择性优势,使转移性205与YAP1存在针对性互补结合的关系。体外培
癌细胞转移到新的附着点[24]。数据表明肾上腺素养顺铂耐药细胞株Hela/CDDP,将其分为miR-NC
能受体的药理抑制可能与宫颈癌的治疗有关[23]。组、miR-205模拟组和miR-205抑制剂组,采用实
综上所述,通过抑制Hippo-YAP1通路,提示时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)分析miR-205和
肾上腺素能持续刺激可以诱导宫颈癌细胞对失巢YAP1mRNA的表达,采用蛋白质印迹法检测YAP1
凋亡的抵抗。针对神经内分泌系统的保护性干预蛋白水平,发现miR-205与YAP1之间存在靶向关
可能提供了一种在生物学上似乎可行的方法来预系。与宫颈癌细胞系HCerEpiC相比,Hela细胞
防宫颈癌的进展。但是其他途径(如皮质醇)也可能miR-205的表达显著降低,YAP1的mRNA和蛋白表
具有类似或者更广泛的作用。这些与压力相关的达显著增强(P<)。与miR-NC组相比,miR-
激素在临床上的重要性还需要进一步的研究。205模拟转染组HeLa/CDDP细胞YAP1蛋白表达
明显降低,细胞凋亡率增加,细胞增殖受到抑制
3YAP1与宫颈癌分子靶向药物治疗(P<)。在转染miR-205抑制剂的Hela/CDDP
细胞中得到相反的结果。最终实验证明了miR-
微RNA(microRNAs,miR)是由20~25个核苷205的表达与宫颈癌细胞的CDDP抗性有关。增加
酸组成的单链小分子RNA,可通过与靶基因的3′-miR-205的表达可以下调YAP1的表达,抑制宫颈
末端非翻译区(3′-UTR)结合,调节转录后基因的癌细胞的增殖并促进其凋亡,并增强对CDDP的
表达。目前,大多数miRNAs基因以单拷贝、多拷敏感性[34]。
贝或基因簇(cluster)的形式存在于基因组中。宫颈综上所述,miR-195-5p过表达可能通过靶向
癌中存在许多miRNAs的异常表达,如miR-944、YAP1的3ʹ-UTR而抑制宫颈癌细胞的增殖潜能、迁
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移、侵袭和EMT。因此,miR-195-5p/YAP1轴有望casesfromanationwideworkinggroup[J].Oncologist,2013,18(10):
成为宫颈癌靶向治疗的分子靶点。但是研究不可1101-1107.
避免地存在一些局限性,[J].
和临床采集肿瘤细胞后相似的实验结果。因此,JAMA,2021,325(3):213.
需要进一步研究miR-195-,ZhaoB,GuanKL,,
移中的确切作用,以及在体内下游信号通路,为tissuehomeostasis,andcancer[J].Cell,2015,163(4):811-828.
临床实践提供理论依据。miR-,AbdelrahmanA,VollmarB,
在降低宫颈癌细胞的CDDP耐药性中发挥作用。但YAPinapoptosisandcancer[J].IntJMolSci,2018,19(12):3770.
miR-,LiuY,GaoH,-associatedprotein
尚不清楚,因此有必要在未来通过收集耐药和对overexpressionincervicalcarcinoma:thediferentialefectsbasedon
药物敏感的患者的临床组织标本进行验证。histotypes[J].IntJGynecolCancer,2013,23(4):735-742.
[J].
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,:anew
随着研究不断进展,大量的体内外研究结果therapeutictargetfortumors[J].YiChuan,2012,34(3):269-280.
,
发生发展中起重要作用。YAP1的过度激活足以诱cancer[J].Cancers(Basel),2021,13(2):318.
,ZhangJ,SmolenGA,
的发生。目前的研究结果有望对当前宫颈癌的预YAP,acandidateoncogeneonthechromosome11q22amplicon[J].
防性筛查、早期发现和治疗产生积极影响。HPVProcNatlAcadSciUSA,2006,103(33):12405-12410.
,XuZ,LukJM,-YAP
染和妇女宫颈癌的发生。化学疗法是治疗子宫颈signalinginlivercancer[J].ExpertOpinTherTargets,2012,16(3):
癌的重要方法,但临床实践中有相当多的患者对243-247.
化学疗法较不敏感。,ShieldsDC,FarooqA,
中异常变化的信号分子,探索子宫颈癌耐药的机domainsrevealpromisingtargetsfordevelopmentofnewcancer
制对于提高治疗效果,预后和生存率是有益的。drugs[J].SeminCellDevBiol,2012,23(7):827-833.
,KimJ,OkazawaH,
要性及必要性。目前,已有相关机制及临床前研coactivatorinregulatingstemcellself-renewalanddiferentiation[J].
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治疗可提高宫颈癌的防治水平,miR-195-5p/,LvX,HuangC,-independent
轴有望成为宫颈癌靶向治疗的分子靶点,miR-205cervicalcanceranimalmodelrevealsunconventionalmechanismsof
通过抑制YAP1促进宫颈癌细胞凋亡并增强顺铂cervicalcarcinogenesis[J].CellRep,2019,26(10):2636-.
的药物敏感性,亟需更多的临床前研究、:unequalprogress[J].Lancet,2019,
究,联合YAP1抑制疗法与神经内分泌保护性干预393(10167):104.
结合成为新的治疗策略。,-mediatedvirusentry[J].
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