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·论著·
结肠癌组织中HIF-1α和FoxM1的表达及其与
临床病理特征和预后关系的研究
万里程如焕邹绍静邱振王昌成
【摘要】目的检测结肠癌患者组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和叉头框
转录因子M1(FoxM1)的表达水平,并探究其与患者临床病理特征和预后的关
系。方法选择2018年1月至2021年3月徐州医科大学附属淮安医院及洪泽区人
民医院收治的80例经手术切除治疗的结肠癌患者作为研究对象,术中采集患者的
结肠癌组织和癌旁组织(距离肿瘤边缘>5 cm的正常组织)。采用免疫组织化学染
色法测定结肠癌组织和癌旁组织中HIF-1α和FoxM1的表达水平,并分析其与临床
病理特征的关系。采用Spearman等级相关检验分析结肠癌组织中HIF-1α与FoxM1
表达水平的相关性。采用Kaplan-Meier法分析患者术后1年的生存情况。结果结
肠癌组织中HIF-1α和FoxM1的阳性表达率均高于癌旁组织,差异均有统计学意
义(P均<)。不同年龄、性别、肿瘤直径,以及有无脉管癌栓的结肠癌患者组
织中的HIF-1α和FoxM1的阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P均>)。
Ⅲ~Ⅳ期、低分化、有淋巴结转移、无神经侵袭、浸润深度为T3~T4的结肠癌患者
组织中HIF-1α和FoxM1的阳性表达率分别高于Ⅰ~Ⅱ期、中高分化、无淋巴结转
移、有神经侵袭、浸润深度为T1~T2的患者,差异均有统计学意义(P均<)。
Spearman等级相关检验分析结果显示,结肠癌组织中HIF-1α与FoxM1的表达水平
呈正相关(P>)。HIF-(95%CI:
~),低于HIF-1α阴性患者[(95%CI:~)],2组比较差
异有统计学意义(χ2=,P<)。
个月(95%CI:~),低于FoxM1阴性患者[(95%CI:~)],
2组比较差异有统计学意义(χ2=,P<)。结论结肠癌患者组织中
HIF-1α和FoxM1的阳性表达率与TNM分期、分化程度、有无淋巴结转移、有无神
经侵袭及浸润深度密切相关,且与患者的预后有关。
【关键词】结肠癌;缺氧诱导因子-1α;叉头框转录因子M1;临床病理特征;
预后
DOI:.1673-
RelationshipbetweenexpressionofHIF-1αandFoxM1incoloncancertissueswith
clinicopathologicalfeaturesandprognosis WANLi,
Gastroenterology,TheAffiliatedHuai'anHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou223001,China;
CHENGRuhuan,,ThePeople'sHospitalofHongzeDistrict,
Huai'an223100,China;,ThePeople'sHospitalofHongzeDistrict,
Huai'an223100,China
基金项目:江苏省卫生健康委医学科研项目(Z2018030)
作者单位:223001 徐州医科大学附属淮安医院消化科(万里、王昌成);223100 淮安市洪泽区人民医院消化科(程如焕、邹绍静),
病理科(邱振)
通信作者:王昌成,Email:******@
国际消化病杂志2022年10月第42卷第5期IntJDigDis,October25,2022,,·295·
【Abstract】Objective Thispaperintendstodetecttheexpressionofhypoxia-induciblefactor-
1α(HIF-1α)andforkheadboxproteinM1(FoxM1)intissuesofpatientswithcoloncancer,andtoexplore
 Atotalof80
patientswithcoloncancertreatedbysurgicalresectionfromJanuary2018toMarch2021intheAffiliated
Huai'anHospitalofXuzhouMedicalUniversityandPeople'sHospitalofHongzeDistrictwereselected
(normaltissue>5cmfromthe
tumoredge)-1αandFoxM1incoloncancertissues
andparacanceroustissuesweredeterminedbyimmunohistochemicalstaining,andtheirrelationshipwith

correlationbetweenHIF--Meiermethod
wasusedtoanalyzethe1- ThepositiveexpressionratesofHIF-1α
andFoxM1incoloncancertissuesarehigherthanthoseinadjacenttissues,withastatisticallysignificant
difference(P<).TherearenosignificantdifferencesinthepositiveexpressionratesofHIF-1αand
FoxM1inthetissuesofcoloncancerpatientswithdifferentage,sex,tumordiameter,andwithorwithout
vasculartumorthrombus(P>).ThepositiveexpressionratesofHIF-1αandFoxM1inthetissues
ofcoloncancerpatientswithstagesⅢandⅣ,poorlydifferentiated,lymphnodemetastasis,nonerve
invasion,andinvasiondepthofT3andT4arehigherthanthoseofstagesⅠandⅡ,moderatelyandwell-
differentiated,andnolymphnodes,
withmetastasis,nerveinvasion,anddepthofinvasionfromT1andT2(P<).TheresultsoftheSpearman
rankcorrelationtestshowthattheexpressionsofHIF-1αandFoxM1incoloncancertissuesarepositively
correlated(P>).Themedianprogression-freesurvivalofHIF-1α-
(95%CI:-),whichislowerthanthatofHIF-1α-negativepatients((95%CI:-)),
withadifferencebetweenthetwogroups(χ2=,P<).Themedianprogression-freesurvivalof
FoxM1-(95%CI:-),whichislowerthanthatofFoxM1-negative
patients((95%CI:-)),withadifferencebetweenthetwogroups(χ2=,
P<).Conclusion ThepositiveexpressionratesofHIF-1αandFoxM1inthetissuesofpatients
withcoloncancerarecloselyrelatedtoTNMstage,degreeofdifferentiation,lymphnodemetastasis,nerve
invasion,anddegreeofinvasion,whicharerelatedtotheprognosisofpatients.
【Keywords】 Coloncancer;Hypoxia-induciblefactor1α;ForkheadboxproteinM1;Clinico-
pathologicalfeatures;Prognosis
结肠癌是一种临床上常见的恶性肿瘤,其发1α和FoxM1的表达与预后关系的报道较少。本文
病率和病死率均较高,给患者的生命安全带来巨探究了80例结肠癌患者组织中HIF-1α和FoxM1的
大威胁[1]。结肠癌起病隐匿,缺乏典型的早期症状,表达水平及其与临床病理特征和预后的关系,以
多数患者确诊时已为晚期。目前临床上主要采用期为改善患者的预后提供参考。
姑息性手术、放射治疗和化学治疗等方式治疗肿1资料与方法
瘤转移患者,但其5年生存率仍然<10%[2]。
与肿瘤侵袭、转移相关的指标,有助于临床拟定选择2018年1月至2021年3月徐州医科大学
治疗方案并改善预后。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)附属淮安医院及洪泽区人民医院收治的80例行手
是一种适应性调节因子,可在缺氧状态下产生,与术切除治疗的结肠癌患者作为研究对象,术中采
结肠癌的临床病理特征密切相关[3]。叉头框转录集患者的结肠癌组织和癌旁组织(距离肿瘤边缘>
因子M1(FoxM1)主要通过调节纺锤体的形成和5 cm的正常组织)。80例患者中男51例,女29例;
细胞周期在细胞增殖过程中发挥作用。研究表明,年龄21~82岁,平均年龄为(±)岁。
FoxM1可通过逆转上皮-间质转化来抑制结肠癌细纳入标准:(1)符合《结肠癌规范化诊疗指南(试
胞的增殖和转移[4]。目前关于结肠癌组织中HIF-行)》[5]中结肠癌的诊断标准,且经病理检查确诊;
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(2)均行结肠癌切除术治疗;(3)术前未进行放射复查的方式进行随访,记录患者的无进展生存情况,
治疗或化学治疗;(4)均签署知情同意书。排除标以肿瘤复发或转移、患者死亡及随访时间截止作
准:(1)合并结缔组织病;(2)合并其他恶性肿瘤;为终点事件。
(3)妊娠期或哺乳期孕妇;(4)合并自身免疫病;
(5)伴有精神疾病、凝血功能障碍;(6)。计量资
远处转移者;(7)合并心、肝、肾等重要器官功能料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t
障碍。本研究经医院医学伦理委员会批准(批件检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2
号20171225)。检验。采用Spearman等级相关检验分析结肠癌组
-1α和FoxM1表达水平的检测织中HIF-1α与FoxM1表达水平的相关性,rs值越
采用免疫组织化学法检测HIF-1α和FoxM1的大表示相关性越强。采用Kaplan-Meier法绘制生存
表达水平。收集80例患者的结肠癌组织和癌旁组曲线,组间比较采用Log-rank χ2检验。P<
织标本,使用4%甲醛溶液固定,随后脱水、透明、差异有统计学意义。
浸蜡、石蜡包埋、切片(厚度约4 μm)、微波修复,2结果
随后实施血清封闭。30 min后加入兔抗人HIF-1α、-1α和FoxM1的
FoxM1单克隆抗体(购自美国Abcam公司)与链表达水平比较
霉素亲和素-生物素复合物,4℃孵育过夜,使用由表1可知,结肠癌组织中HIF-1α和FoxM1
磷酸缓冲盐溶液冲洗,滴加二氨基联苯显色液,苏的阳性表达率均高于癌旁组织,差异均有统计学
木精复染,脱水、透明、封片。免疫组织化学试剂意义(P均<)。免疫组织化学染色结果显示,
盒购自上海羽哚生物科技有限公司。阳性细胞判HIF-1α在结肠癌组织中呈局部高表达,在癌旁组
断标准:以细胞核、细胞膜或细胞质内出现棕褐色、织中呈局部低表达或不表达;FoxM1在结肠癌组
棕黄色或黄色记为阳性。HIF-1α主要位于细胞核,织中表现为细胞质出现棕黄色,少量位于细胞核,
FoxM1主要位于细胞浆。根据染色强度和阳性细大量位于细胞浆,而其在癌旁组织中表现为局部
胞数量评估阳性表达情况。染色强度评分标准:低表达或不表达。见图1。
无色记0分,浅黄色记1分,棕黄色记2分,棕褐
色记3分。阳性细胞数量评分标准:>50%记3分,表1结肠癌组织和癌旁组织中HIF-1α和FoxM1的表达
25%~50%记2分,5%~25%记1分,<5%记0分。水平比较/例(%)
总分=染色强度评分×阳性细胞数量评分,0~1组别例数HIF-1α阳性表达率FoxM1阳性表达率
分为阴性,≥2分为阳性。所有患者均由2名经验结肠癌组织8061()42()
丰富的病理医师采用双盲法独立阅片,意见不同癌旁组织8015()6()
时协商一致。
<<
收集患者的临床病理资料,包括年龄、性别、
TNM分期、分化程度、有无淋巴结转移、-1α和FoxM1的表达水平与
经侵袭、肿瘤直径及有无脉管癌栓等。临床病理特征的关系
,不同年龄、性别、肿瘤直径,以
(1)免疫组织化学染色结果;(2)比较结肠癌及有无脉管癌栓的结肠癌患者组织中HIF-1α和
组织与癌旁组织中HIF-1α和FoxM1的表达水平;FoxM1的阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P
(3)分析结肠癌组织中HIF-1α和FoxM1的表达水均>)。Ⅲ~Ⅳ期、低分化、有淋巴结转移、无
平与临床病理特征的关系;(4)分析结肠癌组织神经侵袭、浸润深度为T3~T4的结肠癌患者组织
中HIF-1α与FoxM1表达水平的相关性。中HIF-1α和FoxM1的阳性表达率分别高于Ⅰ~Ⅱ
、中高分化、无淋巴结转移、有神经侵袭、浸润
在术后即刻开始为期1年的随访,随访截止时深度为T1~T2的患者,差异均有统计学意义(P均<
间为2022年3月31日,每月随访1次。)。
国际消化病杂志2022年10月第42卷第5期IntJDigDis,October25,2022,,·297·
ABCD
图1结肠癌组织和癌旁组织中HIF-1α和FoxM1表达病理图免疫组织化学染色法×100A结肠癌组织中
FoxM1高表达B癌旁组织中FoxM1低表达C结肠癌组织中HIF-1α高表达D癌旁组织中HIF-1α低表达
表2结肠癌组织中HIF-1α和FoxM1的表达水平与临床病理特征的关系/例(%)
项目例数HIF-1α阳性表达率(n=61)χ2值P值FoxM1阳性表达率(n=42)χ2值P值

 <60岁4232()22()
 ≥60岁3829()20()

 男5142()30()
 女2919()12()
<
 Ⅰ~Ⅱ期5133()18()
 Ⅲ~Ⅳ期2928()24()
<
 低分化3531()29()
 中高分化4530()13()
<
 有3430()30()
 无4631()12()

 有115()2()
 无6956()40()

 <5 cm3125()14()
 ≥5 cm4936()28()

 有1812()8()
 无6249()34()
<
 T1~T24731()10()
 T3~T43330()32()
--1α和FoxM1的表达水平与
Spearman等级相关检验分析结果显示,结肠患者预后的关系
癌组织中HIF-1α与FoxM1的表达水平呈正相关80例患者随访1年,其中有4例失访。HIF-
(rs=,P=),见表3。
(95%CI:~),低于HIF-1α阴性患者[
表3结肠癌组织中HIF-1α与FoxM1表达的相关性个月(95%CI:~)],2组比较差异有统计
FoxM12=<
项目r值P值学意义(,),见图2。FoxM1阳
阳性阴性s
(95%CI:
HIF-
~),低于FoxM1阴性患者[
阴性712(95%CI:~)],2组比较差异有统计学意
·298·国际消化病杂志2022年10月第42卷第5期IntJDigDis,October25,2022,,
义(χ2=,P<),见图3。促使肿瘤细胞在缺氧状态下迅速增殖,并促进肿
瘤的转移及新生血管的生成[8-9]。另有报道指出,
HIF-1α可通过激活人鞘氨醇激酶-1/1-磷酸鞘氨醇
-1α阴性
HIF-1α阳性
HIF-1α阴性已删失(SphK1/S1P)信号通路和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白
HIF-1α阳性已删失
(PI3K/Akt)信号通路介导瘤体内生成新生
血管,并可增强肿瘤细胞的活性,从而导致肿瘤

恶变[10]。FoxM1是一种细胞增殖特异性的转录因
,可调控细胞周期蛋白D1、25A/25B等,参与调
无进展生存率节细胞代谢、增殖、分化等多种生理过程,已成为

治疗恶性肿瘤的新靶点[11]。研究表明,FoxM1表
,导致细胞
[12]
,进而诱导细胞死亡。另有报道指出,
生存时间月
/FoxM1在卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等恶
图2HIF-1α阳性和阴性患者的无进展生存情况性肿瘤中高表达,与肿瘤侵袭、转移及血管生成显
著相关[13-16]。本研究结果显示,结肠癌组织中HIF-

FoxM1阳性1α和FoxM1的表达水平与患者的年龄、性别、肿
FoxM1阴性已删失
FoxM1阳性已删失
、有无脉管癌栓无关,而与TNM分期、分
化程度、有无淋巴结转移、有无神经侵袭及浸润深
,这提示HIF-1α和FoxM1可能参与了
结肠癌细胞的增殖和转移。有研究表明,结肠癌

无进展生存率组织中HIF-1α的表达水平与肿瘤分化程度、肿瘤
、远处转移、临床分期等病理特征密切相关[17]。
另有研究表明,结肠癌组织中FoxM1的表达水平

与临床分期、肿瘤直径及有无淋巴结转移密切相关,

生存时间/月且FoxM1的阳性表达率高可能提示预后不良的风
[18]
图3FoxM1阳性和阴性患者的无进展生存情况险较高。本研究结果显示,结肠癌组织中HIF-
1α与FoxM1的表达水平呈正相关;此外,HIF-1α
讨论
3阳性患者的中位无进展生存期低于HIF-1α阴性患
流行病学调查结果显示,结肠癌的发病率呈者,且FoxM1阳性患者的中位无进展生存期低于
[6]
逐年升高趋势,严重威胁人们的生命安全。目前FoxM1阴性患者,这提示HIF-1α阴性和FoxM1阴
结肠癌的发病机制尚未明确,可能与生活环境、遗性患者的预后较好。
[7]
传、肠道微生态、生活****惯等多种因素相关。结综上所述,结肠癌患者组织中HIF-1α和
肠癌的发病通常需经历肠化生、不典型增生、腺癌、FoxM1的阳性表达率与TNM分期、分化程度、有
原癌、进展期癌等阶段,且不同阶段特异性分子无淋巴结转移、有无神经侵袭及浸润深度密切相关,
事件的发生情况不同。因此,深入分析结肠癌发且与患者的预后有关。本研究纳入的样本量偏小,
生和发展的分子机制有助于该疾病的预防和诊治。可能使研究结果存在偏倚,今后需扩大样本量并
本研究结果显示,结肠癌组织中HIF-1α和深入进行基础研究,分析HIF-1α和FoxM1的表达
FoxM1的阳性表达率均高于癌旁组织,这提示水平影响结肠癌患者预后的具体作用机制。
HIF-1α和FoxM1在结肠癌发生过程中起促癌作用。
研究表明,在正常氧浓度下,HIF-1α快速降解,而参 考 文 献
在缺氧状态下,HIF-1α水平快速升高,HIF-1α过1朱恩宇,郑斯卓,高凯,等. Ezrin及L1CAM在结肠癌组织中
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反应基团结合,并有助于这些蛋白和基团的转录,
国际消化病杂志2022年10月第42卷第5期IntJDigDis,October25,2022,,·299·
ferroptosis by regulating p53-YAP1 axis in colon cancer cells[J]. J 11董欢,尹宜发,邓飞,等. FoxM1在恶性肿瘤中表达及其在肿瘤
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