真空衰减法应用于顶空无菌药品包装密封性检测.pdf

该【真空衰减法应用于顶空无菌药品包装密封性检测 】是由【可卿】上传分享，文档一共【3】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【真空衰减法应用于顶空无菌药品包装密封性检测 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。海峡药学年第卷第期
2022 345
稳定性 取烟酸片样品批号按项下峰形良好各杂质峰分离度也较好因此本文采取该色谱条
(1608006),,,,
制备供试品溶液在室温下静置按照色谱条件件对烟酸片中有关物质进行测定
,0、2、4、6、8h,。
破坏实验结果分析 本实验对国内家企业的烟酸片
,。:8h,2
单杂和总杂含量的分别和表明室温下供均进行了破坏实验考察家企业的破坏试验结果较一致
%%,。2,
试品溶液在内稳定性良好烟酸片在酸碱高温高湿光照条件下较稳定但氧对烟酸
8h。、、、、,
耐用性试验 通过改变色谱柱型号色谱柱片的影响较大建议在存储和使用过程中避免长时间与空气
(:BDSHY-,,
进行耐用性试验取接触
PERSILC18,×250mm,5μm),。。
有关物质测定结果分析 批烟酸片的有关物质测
(1608006),118
按照色谱条件测定记录色谱图结果显示主峰与各杂质峰定结果显示最大单杂含量均小于总杂含量均小于
,。,%,
分离度良好结果表明该色谱系统在不同的色谱柱下无明显家企业有关物质结果差异较大其中企业一杂质
,%。2,
差别种类较少含量较低总杂均小于企业二杂质种类
。,(%),
样品有关物质测定 取企业一共批烟酸片和企业二较多含量略大推测可能原因如下企业一和企业二原料
61,,:①
共批烟酸片按制备供试品溶液按色谱条件药来自同一厂家但辅料组成不同辅料与主成分的不相容可
57,,,,
进样以主成分自身对照法计算有关物质含量结果见图能会引起杂质增加处方工艺不同在原料与辅料混合压片
,,3。;②,
3 讨论过程中可能会引起杂质变化包装材料不同包材密闭性
,;③,
色谱条件的确定 参考欧洲药典和英国药典较弱可能会引起烟酸被氧化导致杂质增长因此有必要在
,。
中烟酸原料药有关物质的测定条件采用高效液相色现行标准中增加有关物质检查项反映不同企业产品质量的
BP2020,,
谱法对烟酸片中有关物质进行测定发现在梯度洗脱的过程差异
。。
中即保留时间范围内易产生多个色谱峰推测参考文献
(15~35min),
为溶剂混合峰分析产生原因如下这些峰在阴性对照溶液万朋杰郑捷烟酸缺乏症的研究进展实用皮肤病学杂志
,:①〔1〕,.〔J〕.,
和供试品溶液的色谱图中基本重合说明不是样品或辅料中2011,(4):219-2.
,关静霍艳艳董春娇烟酸类药物的研究进展沈阳医学院
引入的这些峰只是在梯度发生改变的过程中产生且具有〔2〕,,.〔J〕.
;②,学报
可重复性则进一步推测是由梯度变化所引起的初始比例,2011,13(2):54-56.
,;③于瑞杰洪骏汪俊军烟酸抗动脉粥样硬化研究进展临床
使用的是纯水相在后混入有机相有机相比例从〔3〕,,.〔J〕.
,10min,0%检验杂志
到大比例的有机相与水相混合易对响应产生较大的,2014,32(5):337-339.
80%,,美国药典版
波动产生溶剂混合峰其次烟酸片的主成分峰和有关物质〔4〕(43)〔S〕.3138-3141.
,。,英国药典年版
峰均在保留时间前出现梯度变化引起的溶剂混合峰〔5〕(2020)〔S〕.403.
13min,欧洲药典版
即保留时间范围内并不影响其测定且主峰的〔6〕()〔S〕.3359-3360.
(15~35min),
真空衰减法应用于顶空无菌药品包装密封性检测
骆鸿谈,张才贤,冯凤桃(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司,福建柘荣)
355300
摘要:目的建立适用于等规格顶空无菌药品包装系统密封性检查的真空衰减法。方法使用密封性测试仪、气体流量计、阴性样品和
5mL
阳性样品完成真空衰减法验证。用验证过的方法测试批不同规格检品。结果方法的检测阈值、检测限度、精密度、准确度、耐用性验证通
9
过,在考察流量下呈线性。批产品密封性测试通过。结论该方法检测便捷准确,适用于等顶空包装的冻干粉针剂、粉针剂产品密封试
9 5mL
验,还可替代稳定性研究中间节点的“无菌”试验。
关键词:真空衰减法;顶空无菌药品包装系统;微泄漏密封性测试仪
中图分类号:文献标识码:文章编号:()
R927 A 1006-37652022-05-0074-03
StudiesontightnessofSterileDrugPackagingwithHeadspaceGasby
VacuumDecayMethod
LUOHong-tanZHANGCai-xianFENGFeng-taoFujianMindongRejuvenationPharmaceuticalCo
,,(.,
LtdZerongChina
.,355300,)
作者简介:骆鸿谈男学历本科职称执业药师研究方向药品生产质量管理质量控制
,(1985-)。:。:。:、。
·74·

ABSTRACTOBJECTIVE
: Establishavacuumdecaymethodsuitableforthetightnessofheadspaceasepticdrug
METHODS
packagingsystemofcapacity5mL,etc. Vacuumdecaymethodvalidationisdonebyusingatightness
tester,gasflowmeter,-
RESULTS
od. Thedetectionlimit,detectionthreshold,precision,accuracyanddurabilityofthemethodwereall
validated,
CONCLUSION
passedbyusingthismethod.
issuitableforthesealingtestof5mLheadspacepackagedLyophilizedPowderinjectionorotherPowderinjection,
andcanalsoreplacethe“sterility”testfortheintermediatenodeofstabilitystudy.
KEYWORDS
:VacuumDecayMethod;SterileDrugPackagingwithHeadspaceGas;Microleakagetightnesstester
检测限研究
,
侵入风险还会造成药品理化指标不合格即药品变质〔1〕因检测阈值研究方法将测试腔体与主机连接成完整
,, ::
此有必要找寻方法对包装密封性进行检查在无菌药品包装测试系统开启设备预热结束后放入测试样品阴性样品重复
。,,
密封性检查中测试方法主要有两大类第一类是概率性方法放入次然后再放入阳性样品计算基线及值
,,10,3μm,SD,
如色水法微生物侵入法等第二类是确定性方法有顶空气测试结果同时要小于阳性样品测试结果
、,,。
体分析法真空衰减法等〔2,3〕真空衰减法适合于具有顶空采用阴性样品测试次测得批结果均值为
、。5mL10,10
气体的密封性包装〔2〕丁基胶塞西林瓶及铝塑盖所组成的基线基线
,、,SD=,LoD=+3SD=,LoQ=+
包装系统具有顶空气体即冻干粉针剂粉针剂密封性可用真阳性样品测试结果符合要求
,、10SD=<=,。
空衰减法借助特定的仪器开展方法学验证及样品测试研同法对的样品进行测试均符合要求
。,7mL,10mL,。
究真空衰减法应用于冻干粉针剂粉针剂密封性检查的适用检测限研究方法通过气体流量计模拟漏孔泄漏时
、 ::,
性以及替代药品稳定性考察中间阶段无菌项目检验可行的气体流量〔5〕将气体流量设定为连接系统开
“”,,
性现将研究结果报告如下始测试测得压力作为可接受限值然后分别将已知孔径的
。。,。
1 材料与方法阳性样品与阴性样品同步随机放入次〔9〕
5mL2。
材料与仪器 阳性样品测得流量下所对应的等效孔径
5mL、7mL、10mL(3μm、≤。
激光打孔上海微谱化工技术服务有限公司批根据的要求漏孔孔径检查值一般应大于微
μm、10μm,,ASTM,,
号自制缺陷样品福建省闽东力捷迅药业生物挑战的检漏孔径在该检测限满足方法测
:SUM-20210615),(~,
股份有限公司批号微泄露密封性定要求且优于微生物挑战
,:SUM-20210628),Leak-S。
线性关系与范围研究
(),(Fur-
阴性样品实心钢制管制线性关系连接测试腔体调整至
nessControls),(5mL,7mL, :5mL、7mL、10mL,
瓶济南三泉中石实验仪器有限公司批号少个不同气体流量下的泄漏率放入阴性样品分别测得校
,,:SUM-20210622),5,,
扭力值测定仪济南三泉中石实验仪器有限公司正值各个气体流量下压力衰减值真实压力衰减值等于压
()。、。
研究对象 规格样品品名注射用奥美拉唑钠力衰减值校正值
5mL(:,-。
批号规格样品品名注以气体流量为轴真实压力衰减值为轴分别作的
:200301A,210401A,210402A)、7mL(:X,Y5
射用苯巴比妥钠批号规格规格线性关系方程相关系数
,:200501,210502,210601),10mLmL:Y=+,r=
样品品名注射用复方甘草酸苷批号规格相关系数
(:,:200401A,210301A,>;7mL:Y=+,r
以上测试产品均来至福建省闽东力捷迅药业股份规格
210601A),=>;10mL:Y=+,r=
公司均满足线性研究要求
>,。
研究方法 被测试的样品放在特定的装置中对测试泄范围研究对于大漏样品即明显缺陷品应在抽空阶
, :,
漏系统抽取真空排空一段预定的时间使系统平衡后在预定段即被有效识别〔6〕否则如果瓶内气体被抽空后续在测试
,,,
时间内监测死区压力的上升即真空衰减如果压力增加阶段就不会再有气体逸出导致假阴性结果因此分别对不
()。,。,
超过使用控制建立的预定通过失败限制则表明测试样品泄同规格的次阴性样品测试然后继续进行次大漏样品重
/,5,5
漏〔4〕针对不同规格包装建立真空衰减测试方法参数如下复测试阴性样品必须测试通过阳性样品应测试不通过
。:,,。
测试压力系统平衡时间测试时间规格分别测试的次阴性样品测试通
5mL:P:,t1:,5mL、7mL、10mL5
设定泄压时间测试压力过次大漏样品均在第一阶段被识别出范围测试通
t2:16s,t3:。7mL:P:,,5100%,
测试压力过
t1:,t2:17s,t3:。10mL:P:,t1:。
精确度研究
,t2:18s,t3:。
2 结果重复性研究模拟两个孔径等效气体流
:5μm、10μm
·75·
海峡药学年第卷第期
2022 345
量分别将规格3 讨论
,,5mL、7mL、10mL
的阴性样品放入测试装置重复测定次计算应小于该法的最低检测限为属于文献报道级限值
,6,RSD3μm,3(
一致高于微生物侵入法〔6〕满足密封性测试要
10%。~),,
规格等效流量下测得的次压力衰减值求该法不破坏产品结构通过无菌检测和密封性测试的产
5mL:5μm6。,
测得的压力衰减值品不受外力干扰在存放过程中基本上不可能出现密封性问
RSD(n=6)=%<10%;10μmRSD(n,,
方法重复性通过题也不会出现无菌不合格药品长期持续稳定性考察需要
=6)=%<10%,。,。
规格测得结果对多个节点开展无菌检测但无菌检查法是破坏性试验其操
7mL:5μmRSD(n=6)=%<10%;,,
测得结果方法重复性通作要求高且每个考察节点需要消耗不少的产品对于贵重产
10μmRSD(n=6)=%<10%,,,
过品而言造成产品浪费严重另外无菌检查法的检查周期长
。,。,
规格测得结果达天如在中间阶段采用该法既不破坏产品还可避免无
10mL:5μmRSD(n=6)=%<14,,,
测得结果方法重复菌操作繁杂污染风险可快速判断药品有无泄漏节省时间
10%;10μmRSD(n=6)=%<10%,。,
性通过及人力等成本当然无菌药品检查法目前还是药品质量评
。。,
中间精密度研究在孔径等效气体流量价的重要方法在有效期考察的末端必须采用无菌检查法评
:5μm、10μm,
下通过不同的实验人员分别测试规格阴性价通过两者结合可提高无菌药品质量监控能力保证产品
5mL、7mL、10mL。,,
样品组份数据计算应小于质量
212,RSD10%。。
规格等效流量下测得的压力衰减值上述真空衰减法测试装置以及方法所确定的参数仅适用
5mL:5μmRSD(n于我司产品使用并不能通用于所有规格
流量下测得的压力衰减值5mL、7mL、10mL,、
=12)=%<10%;10μmRSD类型的无菌药品包装密封性检查但方法原理与装置是共通
方法中间精密度研究通过,
(n=12)=%<10%。。的合适的系统抽空后绝对压力不能高于测试对象的顶空压
规格测得结果。
7mL:5μmRSD(n=12)=%<10%;力否则包装内的顶空气体不能逸出无法识别到压力变化
测得结果方法中间精,,,
10μmRSD(n=12)=%<10%。即方法失效系统平衡时间用于识别中漏样品足够的合理
密度研究通过。,
。测试时间以便观察到最小压力变化超过检测限对于更大
规格测得结果,。
10mL:5μmRSD(n=12)=%<规格或者更小规格的产品如软包袋大输液瓶等还有部分产
测得结果方法中、,
10%;10μmRSD(n=12)=%<10%。品充填保护性气体异形产品可参考上述参数进行具体分
间精密度研究通过、,
。析重新建立相匹配的测试参数并且按照方法学验证的要求
准确度研究 方法设定气体流量测得参,,
:
考值随机将不同的孔径不同规格缺陷样品阴性样品随机连。,
,、低或过高均可能出现假阴性与假阳性
接对应规格测试装置进行重复测试其中阴性测试不少于。
,4该法测试过程中还应注意测试环境温度产品标签等不
次计算缺陷样品的识别率应为阴性药品识别准确率、,
,100%、同温度条件下气体逸出的速率不一样故尽可能保持测试环
应为,,
100%。境温度平稳再者产品所粘贴标签对测试结果亦有影响其
不同孔径与规格阴性样品与阳性样品分别测试了次。,,
5,原因是标签胶水可能有挥发性成分从而影响测试结果准确
正确识别次识别率方法准确度研究通过
5,100%,。性故在测试前应将标签去除并清洁干净或者在贴签工序前
耐用性研究 方法通过微调改变测试压力,
:(±
系统平衡时间测试时间然后测。
mbar)、(±)、(±),参考文献
试不同规格样品结果应能准确识别
3μm、5μm、10μm,。
每次只改变一个参数的设置值每个规格次测试的结〔1〕:Q8(R2)PharmaceuticalDevelopment
,6
果均能正确识别表明测试方法耐用性通过〔S〕.2009.
,。〔2〕()〔S〕.2017.
待检样品测定 取批待检注射用奥美拉唑钠样品郭涤亮董武军马骏威王璐李中杰美国药典无菌
3(5〔3〕,,,,.《》(1207)
批注射用苯巴比妥钠样品批注射用复方甘药品包装系统密封性评估的介绍与解读中国新药杂志
mL)、3(7mL)、3〔J〕.,
草酸苷各瓶小心除去标签设定气体流量
(10mL)100,。2021,30(10):880-885.
放入阴性样品先关闭气体流量阀门测得校正美国材料试验协会
,,,〔4〕ASTMF2338--
值再开启气体流量送气阀门测得压力衰减限值然后关闭destructiveDetectionofLeaksinPackagesbyvaccumDecayMethod
,,。
送气阀门分别逐瓶测定泄漏率结果应全部通过将测试密〔S〕.2013.
,,。
封性的批样品分别再进行无菌项目检验结果均应符合规〔5〕()〔S〕.2017.
9,国家药品监督管理局药品审评中心化学药品注射剂包装系统
定〔6〕.
密封性研究技术指南试行
结果上述九批检品的密封性测试通过率均为无()〔S/OL〕.〔2020-10-21〕.http://
:100%,
?method=largeInfo&id=25e20e27564a
。 85cf.
·76·