糖皮质激素治疗免疫检查点抑制剂介导的肝损伤的剂量争议.pdf

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糖皮质激素治疗免疫检查点抑制剂介导的肝损伤的剂量争议·前沿、探索与争鸣·李涛据统计,接受』タ沟ヒ恢瘟苹駽艮:螾//灼媚崃绷。%的研究人群旺壁;可旦筮鲞笠王磊【摘要】免疫检查点抑制剂极大地改善了难治性恶性肿瘤患者的预后,但随着在临床中的广泛应用,介导的肝损伤彩艿搅俅沧ḿ业娜找嬷厥印O喙刂改贤萍鲇τ锰瞧ぶ始に刂瘟艻狈细呒侗鸬难ひ窖еぞ支持。近期发表的一项回顾性研究针对级募に赜τ眉亮考盎颊呋褚娼辛似拦溃⑾钟敫呒亮考に刈橄啾龋低剂量激素组疗效相当,且不良反应较少。但低剂量激素组刻/募に丶亮咳匀黄ǜ撸腋醚芯恳泊嬖谀承┢倚及外延性受限的问题。期待未来的随机临床试验可以证实上述研究的结论,并为墓芾硖峁└呒侗鸬难ひ窖证据。【关键词】免疫检查点抑制剂;免疫相关不良事件;肝损伤;糖皮质激素免疫检查点在机体免疫反应中起重要作用,可防止过度的免疫激活或自身免疫。然而,它们也被肿瘤细胞利用来逃避机体免疫,从而促进肿瘤的发生Ⅲ。免疫检查点抑制剂的主要机制为应用单克隆抗体抑制免疫检查点分子,从而导致机体对癌细胞的免疫激活。目前的主要为针对细胞毒性淋巴细胞相关蛋白⒊绦蛐韵赴劳龅鞍以及程序性死亡配体目固澹梢曰指凑攵灾琢鱿胞的赴庖呒嗫兀挥氪送保部捎跋熳陨砻庖叩牡节。极大地改善了罹患难治性恶性肿瘤患者的预后,为肿瘤学领域带来了革命性的进步。但随着的广泛应用,其所导致的器官毒性也多见报道,后者统称为免疫相关不良事件8妹庖叨拘约负蹩沙鱿钟谌颂宓娜我馄鞴伲嗉皮肤、肝脏、胃肠道和内分泌腺等。作为常见的榈嫉母嗡鹕也受到临床专家的日益重视。关于⑸实谋ǖ溃蛩肐闹类、剂量和患者的身体状态以及肝损伤的标准等存在一定差异,一般在ァ%之间,并常表现为肝细胞性肝损伤“。单抗治疗的患者中更易出现A碛幸幌罾醋韩国的回顾性研究发现,男性及联用对乙酰氨基酚是现的高危因素不良事件通用术语标准ń衔Q现氐腎分类为级毒副反应,其定义为丙氨酸氨基转移酶超过墩I舷及天冬氨酸氨基转移酶升高超过倍正常上限。临床实践中也可见到碱性磷酸酶及总胆红素的升高,但发生频次较低S捎谑艿接写葱约***延等方面的限制,淖橹喙匮芯拷仙伲等木椋洳±硌П硐挚晌<毙愿窝装橛行叶炎症、嗜酸小体及小叶中央坏死。作为一种新发疾病,目前尚缺乏较大规模的前瞻性随机对照研究来评估不同治疗策略对于此类患者预后的影响。目前多个协会推荐应用大剂量糖皮质激素嗟庇诩灼媚崃咳/治疗较为严重的¨庑┩萍鲆饧鼋隼源于专家意见或小样本的病例系列研究,循证医学证据尚显不足。同时,尽管各推荐意见稍有差别,但总体来讲均遵循停药、激素应用、加用其他免疫抑制剂等阶梯治疗方案。而鉴于大剂量糖皮质激素应用可能存在的感染风险、对血糖和骨密度的影响、以及对恶性肿瘤结局的不确定性,临床专家在应用过程中仍存在较多顾虑’近期发表的一项回顾性研究针对级南喙刂疗措施进行了评估,包括激素应用剂量、剂量增加后患者获益及不良反应的发生频率等‘”Q芯磕扇肓年间τ肐鱿级以上幕颊撸訟复常/为主要观察指标,按照糖皮质激素初始剂量分组/⒛诜置谙甲状腺炎或垂体炎⑵し舻取T谖闯鱿旨に啬阎涡愿窝定义为因肝酶改善欠佳而加用第二种免疫抑制剂例患者中,。多因素毓榉治鲂U讼喙鼗煸右蛩夭⒅な盗松鲜鼋崧邸サ牡图亮考灼媚崃./颊咭蚣に胤从Σ患加量至甲泼尼龙./,但增加剂量与闯Q杆俑善无关。研究队列中约%的患者发生了激素难治性肝炎。在校正潜在的混杂因素:现瘟品桨浮⒓韧庖呦喙夭涣际件、有无肿瘤肝脏转移、激素应用时的怠⒛炅洹⑿员稹体质指数、黑色素瘤的诊断及并存的肝脏疾病螅阶橹浼素难治性肝炎发生率相当。然而,与低剂量组相比,高剂量激·作者单位:济南山东大学第二医院~·
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素组患者中静脉激素应用更为常见,暴露于/康乃的时间更长;同时,第二种免疫抑制剂应用时间也较为提前。。最常见的感染为肺部感染、艰难梭菌性结肠炎以及泌尿系感染。两组间胃肠道出血的风险未见差异。即便进行了混杂因素的校正,两组间罹患黑色素瘤的患者死亡时间差异仍无统计学意义。上述研究排除了罹患原发性肝癌或自身免疫性肝脏疾病的患者。然而,大约的纳入患者合并有肝脏转移和/或潜在的肝脏疾病苑蔷凭灾拘愿尾∥V,上述两类患者的构成比在两组患者中是可比的。而对于罹患不可切除的晚期肝细胞癌患者来讲,其在肝功能代偿的情况下,可应用一线治疗方案拈抗剂阿替利珠单抗联合拮抗剂贝伐珠单抗、二线治疗方案卓辜聊晌涞タ沽:蟘卓剂伊匹单抗或单一应用卓辜僚赡返タ沟龋庖参狪的诊疗带来了新的思考和挑战““。与瘟破渌琢鱿似,在以上药物的临床试验中,较严重的肝毒性发生率介于单一瘟到%联合治疗洌⑶矣τ昧舜剂量糖皮质激素进行了治疗。目前有限的临床研究认为,存在既往肝病的患者,即便是部分小兜幕颊撸銲发生率与既往无肝病病史的患者基本相当!T诤喜⒁型及丙型肝炎的患者中,的应用似乎是安全的,另外,抗病毒治疗药物的广泛应用也持续抑制了脑偌せ頪D前仍需要更多的研究探索相关谠⑿愿伟┝煊的诊断和治疗,而合并潜在的肝脏疾病、尤其是进展期肝脏疾病的患者更需要得到关注。瘟乒讨校煌亮康奶皮质激素对于病毒激活的影响仍然未知上述研究是目前少有的可以提供低剂量激素临床疗效及不良反应相关证据的研究之一,然而,每日/妇的激素剂量仍然偏高/。同时,对于未来的研究,有些问题也需要注意。上述研究纳入的患者%以上是白种人,这限制了研究结论对其他种族的适用性。由于该研究为回顾性研究,目前尚不清楚是什么因素影响了开始使用更高剂量激素的决策,但两组患者之间肯定存在显著差异。即便激素治疗失败的潜在风险因素级肝毒性、既往免疫相关不良事件,以及应用纳武单抗和伊匹单抗联合治疗言诙嘁蛩胤治鲋薪辛校正,其在高剂量组中可能更为常见。尤其是有些患者可能已经应用糖皮质激素治疗其他免疫相关不良事件或级ḿに赜τ檬奔淙创~癐确认时开始计算;上述混杂因素在两组中的分布并未在研究中体现一“。目前需要更多的证据来指导激素用于难治性闹疗。上述研究在应用高剂量激素治疗芑虻图亮考に刂瘟周后加用了二线药物,但治疗反应的标准并未严格定义。目前,更早加用二线药物鹛媛罂挤吁ァ⑺四K净蛄蜻蜞堰是否可缩短;蚋纳频氖奔渖形慈范ā8巫橹罴或许能在激素难治性恼锒霞霸ず笤げ夥矫娣⒒又匾W竖垒旦』樱海:;:;盟用。一项随机对照试验壳罢谡攵陨鲜龆线治疗药物进行评估圆。接受器官移植或处于免疫抑制状态却因罹患恶性肿瘤应用的患者是另一类特殊人群。此类患者中喙夭⒎症可能更为常见,包括器官排异、自身免疫激活以及更长时间、更高剂量的激素应用来治疗肝脏相关毒性反应等。另外,不良事件通用术语标准是应用转氨酶升高来定义较为严重的饪赡芪薹ǚ从掣卧嗨鹕撕脱现爻潭龋渌副耆缒指标、肝性脑病、黄疸等可能会更适合评估肝脏损伤程度总之,在临床实践中⒉簧偌D壳坝邢薜牧俅仓据表明,糖皮质激素具有一定的治疗作用,低剂量激素与高剂量激素在控制矫媪菩嗟保保罢咴诮档图に叵喙不良反应方面具有一定优势。我们期待未来的随机临床试验可以证实上述研究的结论,并为墓芾硖峁└呒侗鸬循证医学证据。参考文献·曲,,“.瓹猰,,—,.瑄—,..琫琈..,:.琍猺:.琘,:—.,.—:,,—琁...,,】【
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长期白蛋白治疗用于失代偿性肝硬化研究新进展李伟壁壁;旦筮鲞笙【摘要】人血白蛋白常被用于治疗肝硬化和腹水患者,与常见的急性或短期在住院期间使用相比,长期使用对于绝大多数出院后长期门诊随访的患者存在获益不确定和用药不规律、成本较高、输注不方便等问题。近几年进行了多项长期治疗的随机对照试验以确定该治疗的临床获益和卫生经济学获益,其中研究发现长期的合理使用能够减少住院率,节约总医疗费用、降低并发症和死亡率。本文中,我们将分析治疗肝硬化和腹水的现有临床研究数据,重点关注多项研究之间存在的人群差异和给药方式和疗程的差异、结合治疗机制方面的最新研究进展来解释相关数据差异,给长期治疗未来的前景提供参考。【关键词】肝硬化;腹水;有效白蛋白;长期治疗人血白蛋白常被用于治疗肝硬化和腹水患者,与常见的急性或短期在住院期间使用相比,长期使用对于绝大多数出院后长期门诊随访的患者存在获益不确定和用药不规律、成本较高、输注不方便等问题。近几年进行了多项长期治疗的随机对照试验,以确定该治疗的临床获益和卫生经济学获益,其中研究发现,长期的合理使用能够减少住院率,节约总医疗费用、降低并发症和死亡率。一、失代偿性肝硬化与白蛋白白蛋白是由肝细胞合成,并不断分泌到血液循环中,而不储存在肝脏中QG逯凶缘鞍椎呐ǘ任..痙5白蛋白血症是失代偿性肝硬化的一个主要特征,原因是肝细胞合成减少,分解代谢增加,以及总血浆容量扩张的稀释。白蛋白的作用除了维持血浆胶体渗透压以外,其非胶体效应包括以下方面:可逆地结合和转运多种内源性和外源性化合物,包括药物、金属离子、多种炎症介质、代谢产物和内***等;调节影响全身炎症免疫反应并使内皮稳定;抗氧化;维持血管完整性和通透性以及调节细胞外6嘞钛芯恐な担琀谥瘟失代偿性肝硬化的机制中在上述多靶点发挥作用’。在离体.,琖,崭迦掌冢疚谋嗉豪等偬作者单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院感染性疾病科通信作者:李伟,甤刀阳叼口陵叩幻钥胡瓻瓹:—:—..瓸,—.琁琫..·,.甃,—,.,癮甁琈疘甁甀盘,:—疌,:【二﨡【二『#瓹:—:.琕,瓾:.甆琄,:—::.琒篈狿,—一,—猚,.珻..蘒