线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展.pdf

该【线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展 】是由【dt83088549】上传分享，文档一共【5】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。,
2022年7月HEBEIMEDICINEJul.,2022
文献综述
【文章编号】1006-6233(2022)07-1219-05
线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展
张晓云,张亚京,钟艳,胡志达,窦永青,常奕
(河北中医学院,河北石家庄050220)
【关键词】线粒体动力学障碍;癌症;线粒体融合;线粒体分裂;活性氧
【文献标识码】A【doi】.1006-
线粒体被普遍认为是细胞能量生产的“工厂”,在,生成能量的同时,使得线粒体也成为细胞内活性氧
IV[]
真核细胞中起着十分重要的作用。有氧条件下,三磷(,)的主要来源9。具
reactiveoxygenspeciesROSROS
酸腺苷(,)作为细胞能量的有氧化脂质、核酸和蛋白质的潜在危害,使线粒体成为
adenosinetriphosphateATP
直接来源,大约是在线粒体中通过氧化磷酸化代谢性和退行性疾病以及衰老的病因之一。线粒体动
90%
(,)途径产生,以满足力学的两个关键方面,取决于线粒体融合和分裂的交
oxidativephosphoryla[tio]nOXPHOS
细胞对生物能量需求1。此外,大量研究表明线粒体替循环。面对内源性和外源性刺激,线粒体能够不断
[]
已经成为真核细胞的中心信号枢纽2,其功能与所有调整其结构、分布及整体适应性,达到融合和裂变机制
其他细胞器密切相关,影响细胞基因表达、调节细胞周之间的动态平衡。例如,在营养缺乏过程中,线粒体融
期、维持2+稳态、参与细胞凋亡、调控细胞对环境不合在一起,形成相互连接的丝状网络,以共享前体营
Ca[,]
断变化的适应性等,发挥重要生物学作用34。养、、成分,并维持。相反,线粒体
mtDNAETCOXPHOS
线粒体是高度动态的细胞器,在经历突然内源性分裂产生更小、碎片化的线粒体,这有利于线粒体向高
和外源性刺激或损伤时,通过改变其自身结构满足细能量需要区域移动,或有丝分裂后线粒体向子细胞均
[]
胞的能量和生理需求,形成一个活跃的网络,提示其结匀分布10。因此,线粒体动力学调控的线粒体融合、
构的变化与功能的实现密不可分。在细胞内,线粒体分裂及二者的动态平衡,决定线粒体形状、丰度和质
不断进行分裂与融合,从而维持线粒体形态和网络结量。
构稳定的动态平衡过程,被称为线粒体动力学。近年11线粒体融合:在哺乳动物细胞中,线粒体的融合
.
来越来越多研究表明,线粒体动力学紊乱与癌症特征是由两种属于大型的动力蛋白相关家族成员
GTPases
密切相关,例如癌症的耐药、肿瘤干细胞的维持、癌症调节,分别是位于的、和位于
[,]OMMMFN1MFN2IMM
疾病进展等,也成为了癌症研究的热点56。因此,本的。和虽然具有非常高的同源性
OPA1MFN1MFN2
文通过对线粒体动力学的概述和线粒体动力学紊乱在和相似的结构组织,但两种丝裂蛋白具有不同的功能。
癌症发生发展中的作用进行总结,旨在为癌症研究提和是融合反应的核心成分,而在融
MFN1OPA1MFN2
供新的理论参考。合中的确切作用尚不清楚。有研究表明参与线
MFN2
1线粒体动力学概述粒体线粒体、线粒体与其他细胞器(特别是内质网)
-[]
线粒体是由外膜(,的相互作用11。由预测的结构域和羧基末端
outermitochondrialmembraneGTPase
)、膜间隙、内膜(,的末端组成最小晶体结构表明以
OMMinnermit[oc]hondrialmembraneMFN1MFN1GTP
)和基质组成的双膜细胞器7。线粒体两层膜的依赖的方式二聚形***工膜聚簇,进而拉进两个毗邻
IMM
结构和功能各不相同。是线粒体信号的主要平的线粒体外膜,形成三种不同的同型或异性寡聚物,促
OMM[]
台。有许多褶皱,称为嵴,是电子传递链组装和进融合12。对于全长是否也是如此还有
IMM[]OMMMFN1
的位点,主要涉及线粒体能量转换8。此待确定。线粒体动力学早期表明直接参与
OXPHOS[OP]A1IMM
外,由于线粒体中含有氧利用的终端电子受体复合物融合、线粒体维持和嵴形成13。有证据表明,在
DNA
【基金项目】河北中医学院博士基金,(编号:,);河北省自然科学基金,(编号:)
BSZ2021011BSZ2021014H2021423047
【通讯作者】常奕
·1219·
,
2022年7月HEBEIMEDICINEJul.,2022
[]
真核生物中至少存在八种亚型,每一种亚型都线粒体的分裂19,表明线粒体分裂的过程比介
OPA1DRP1
有特定的功能。总的来说,主要有两种存在形导的膜断裂要复杂得多。
OPA1
式长(,)和短2线粒体动力学障碍与癌症
OPA1longOPA1proteinstructureL-OPA1
(,)。线粒体动力学障碍主要表现线粒体融合与分裂失
OPA1shortOPA1proteinstructureS-OPA1L-
亚型决定了线粒体融合,而亚型参与衡,其特征是线粒体膜电位降低和产生增加,导
OPA1[,]S-OPA1ROS
了线粒体分裂1415。体外研究表明,在膜间致细胞内能量生成减少,最终引起线粒体功能和细胞
L-OPA1
建立了两种类型的相互作用:两个不能融合的稳态的破坏。近年来,有研究发现癌细胞的发生发展
L-
分子间的同型反式相互作用;和心磷脂与线粒体动力学功能障碍、线粒体自噬细胞过程之间
OPA1L-OPA1[]
之间的异型反式相互作用具有融合能力。与存在着密切的联系20。癌细胞根据其能量和合成需
S-OPA1
在嵴生物发生中的作用类似,将添加到反式求来调节线粒体的形态,以维持细胞增殖和迁移,并逃
S-OPA1[]
心磷脂复合物中增强了膜融合15。有研究避细胞凋亡的发生。
L-OPA1
合理推测由水解刺激的激活,寡聚21线粒体融合障碍与癌症:或功能的

介导融合孔的协调形成,促使右转螺旋组改变导致线粒体融合减少,线粒体动力学的平衡转向
OMMOPA1[]
装介导的融合,线粒体的融合依赖于和过度碎片。等21研究表明,功能缺失触
IMM[]L-OPA1ZhangMFN1
之间的适当平衡16。总体而言,的加发了肝细胞癌的上皮间充质转化,有利于转移
S-OPA1OPA1-HCC
工对线粒体动力学有广泛的影响,具体不同形式的和侵袭性。体外实验表明,敲低会重编程葡萄
M[FN]1
功能有待进一步探究。糖代谢,诱导糖酵解途径。等22证实在缺氧情况
OPA1Han
12线粒体分裂:线粒体的分裂主要由动力相关蛋白下,卵巢癌细胞株和中表达
.SKOV3PA1MFN1mRNA
(,)介导,从胞质转位水平下调,导致的产生增多,导致线粒体分裂融
1dynamin-relatedprotein1DRP1ROS
到线粒体,与受体结合,结合之后寡聚并合比增加,卵巢癌细胞株的顺铂耐药性增强。随后,
OMMDRP1
驱动剪切。受体主要包括线粒体裂变因子(处理抑制线粒体分裂,抑制了两种细胞系对
DRP1mi-Mdivi-1
,)、线粒体动力学蛋白顺铂的耐药性。尽管与相比,的促融合
tochondrialfissionfactorMFFMFN1MFN2
(,能力较低,但与()被证明参与了
49kDamitochondrialdynamicsproteinof49kDaMFN2Sirtuin1SI[R]T1
)、线粒体动力学蛋白(胃癌中蛋白的活性的调节23。在胃癌细胞株
MID4951kDamitochondrialdy-YAP
,)、线粒体裂变蛋白和的体外实验表明,轴不仅
namicsproteinof51kDaMID511GES-1AGSMFN2/SIRT1
(,),其中在哺乳动物有助于促进细胞自噬和抑制介导的细胞凋
mitochondrialfission1[p]roteinFIS1caspase-9
中作用最为突出17。通过亡,还能够促进片状足的形成,促进细胞迁移。同时,
MFFMID49/MID51-DRP1
复合物的低温电镜分析,对介导的剪切机还能显著抑制胰腺癌细胞中、、
-GTPDRP1MFN2p-PI3Kp-Aktp-
制有了深入的了解。与结合诱导线粒体膜蛋白的表达。此外,还能抑制胰腺癌细胞
GTPDRP1mTORMFN2
上线性聚合物的形成,并通过与受体的相互作用稳定增殖和的产生。曲线评估显示,
ROSKaplan-Meier
下来。随后的水解与聚合物缩短有关,聚合物卷胰腺癌的预后较胰腺癌差。
GTPMFN2-MFN2+
曲成内径为的闭合环,在线粒体完全收缩的范鉴于在线粒体形态和功能调控中的重要作
16nmOPA1
围内。也有证据表明,即使在没有受体的情况用,有研究聚焦于其在癌症中的活性。近期研究表明,
DRP1
下,也可以形成寡聚,但结构研究表明在此情况在卵巢癌中水平升高,同时伴随线粒体有氧代
DRP1OPA1
下,非核苷酸依赖的膜收缩,最终直径为,并谢、线粒体数量增加,线粒体生产的两个主要调控因子
30-70nm
不足以驱动整个线粒体收缩,表明该线粒体完成分裂过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子
[]γ1-α
的过程需要其他18。此外,是一种必须转()和线粒体转录因子()表达增加。
DRPsDRP1PGC1α[]ATFAM
移到线粒体以诱导裂变的胞质蛋白。这种易位依赖于等24首次证明,肿瘤发育和血管生成也需要
Herkenne
的的磷酸化去磷酸化。这种由介。在血管内皮细胞中,血管生成刺激引起
DRP1Ser637-PKAOPA1OPA1
导的修饰降低了的活性,促进线粒体融表达反应,随后抑制活化细胞核因子轻链增强
DRP1GTPaseBκ-
合导致线粒体伸长。同样的位点可以被2+依赖的钙子,最终有利于促血管生成基因的表达和血管生成,促
Ca
调磷酸酶去磷酸化,促使线粒体的分裂。也有研究表进肿瘤形成和增强肿瘤的侵袭性。此外,部分
OPA1
明线粒体裂变位点与内质网小管紧密相关,内质网小介导了()在乳腺癌细胞中的抗肿瘤活
withafinAWA
管与肌动蛋白细胞骨架共同支持线粒体膜收缩,影响性。处理人乳腺癌细胞系和后,
WAMCF-7SUM159
·1220·
,
2022年7月HEBEIMEDICINEJul.,2022
细胞色素还原酶(电子传递链复合体)组装和表达号,这表明可能被用于治疗性消除癌症干细
ⅢmDIVI1
减少,表达量减少,线粒体体积减少,融合减少。胞。具有抑制线粒体裂变的能力,有助于细
OPA1[]miR-125a
22线粒体分裂障碍与癌症:等25研究表明胞存活。低含量的可上调的转录和
.LiangmiR-125aMfn2
在胰腺癌细胞系和组织样本中表达显著上调,表达,导致线粒体分裂失活。通过抑制线粒体分裂导
DRP1
体内外实验证实促进细胞生长和侵袭性,促进致线粒体碎片减少,保留线粒体膜电位,抑制线粒体通
DRP1
期转化和的表达。此外,同时增加透性过渡孔开放,减少细胞色素向细胞质渗漏,降低
G1-SMMP2DR[P1]c
了线粒体分裂的糖酵解活性。等26证明了胰促凋亡蛋白含量,最终阻断线粒体相关凋亡途径。此
Nagdas
腺癌细胞中缺失,肿瘤细胞糖酵解正常,线粒体外,诱导的缺陷线粒体分裂通过促进电子传
DRP1miR-125a
形态受损,最终导致循环受损和脂肪酸氧化受递链复合物的活性增强了线粒体依赖的能量代谢。通
TCAβ
损,在驱动肿瘤模型中具有显著的生存优势。过保持平衡,抑制线粒体裂变也有助于
KRasF-actinPANC
在突变型非小细胞肺癌的研究中发现,促细胞的迁移。上述研究表明,线粒体裂变是一个
KRasDRP1-1
进突变的非小细胞肺癌细胞的乳酸利用,抑制调控的肿瘤抑制过程,其作用是限制
KRas[]miR-125aPANC
产生。等27发现抑制丝氨酸苏氨酸细胞的生存、能量代谢和迁移,这对胰腺癌治疗的
ROSChauhanSS/-1[]
蛋白激酶(),可显著增加蛋白表达水平和新方法具有潜在的意义31。
PIMDRP1
线粒体定位,导致线粒体明显碎裂,增加线粒体32异常:有报道称可驱动肿瘤的启动、转
[]ROS
的产生和对药物治疗的耐药性。抑制可使非小化、增殖和扩散32。在生理上,水平升高可促进
PIMROS
细胞肺癌对化疗致敏,并在体内外产生协同抗肿瘤反突变、原癌基因激活、肿瘤抑制因子失活、代谢刺激、自
[]
应。等28发现在肺腺癌中高表达,并噬和信号转导途径、细胞增殖、存活,以及细胞对实体
GuoPINCH-1
通过调节线粒体动力学促进脯氨酸合成。肿瘤核心不利微环境的适应。胞浆细胞周期蛋白
PINCH-1C
敲除增加的表达和线粒体碎裂,抑制与的酵母同源基因和相互作用,分
DRP1kindlin-2DRP1Drp1Dnm1
线粒体易位以及与的相互作用,从而抑制脯氨别促进线粒体分裂和应激诱导的细胞凋亡。体外研究
PYCR1
酸合成和细胞增殖。结果表明,通过其第二个结构域与
cyclinC[]cyclinbox
3线粒体功能异常与癌症的结构域结合33。然而,作为
DRP1GTPasecyclinC
线粒体代谢和氧化应激通常调节线粒体动态。线实体肿瘤抑制因子具有促凋亡功能,缺乏的
cyclinC
粒体分裂和融合的比例,以及它们的形态和分布,可以细胞对顺铂诱导的凋亡具有抗性。通过阐明细
MEF
调节各种生物过程,包括能量生产。当细胞受到不良胞周期蛋白介导的应激反应途径的机制,进一步揭
C
刺激时,线粒体通过融合形成大的线粒体,增强细胞对示了或处理不仅导致线粒体碎裂,还增
S-HADH2O2
不良刺激的应对能力。同时,有研究表明肿瘤微环境强了线粒体的募集和激活,且这一过程均以细胞
Bax[]
中,各种细胞应激会促进线粒体异常分裂,增加周期蛋白和线粒体依赖的方式发生34。然
[RO]SCROS
的水平,增强肿瘤细胞的侵袭性,诱导其远处转移29。而,尽管诱导的线粒体碎裂与线粒体超氧化
S-HAD
线粒体分裂增加和融合减少导致线粒体功能异常通常物的产生呈正相关,但处理对细胞活力没有
S-HAD
与癌症发生密切相关。显著影响。因此,该过程涉及转化肿瘤本身、顺铂、
S-
31线粒体能量代谢异常:线粒体是代谢、生物合成诱导的线粒体裂变三种氧化应激的协同作用,超
.HAD
和氧化还原状态平衡的生物能量枢纽。癌细胞的异型过了凋亡癌细胞的杀伤阈值。因此,作者可以推测,并
性是疾病进展和治疗失败的主要原因,这是由于肿瘤不是片段表型本身导致了凋亡过程的激活,而是触发
干细胞等功能不同的亚群的存在。是肿瘤干最大限度的产生所必需的线粒体形态的突然变
OXPHOSROS
细胞的主要能源。癌细胞通常被称为基质的非癌性宿化所引起。
主组织所包围,基质在肿瘤生长和转移中起着重要作由于细胞内在肿瘤发生中的驱动作用,它不
ROS
用。依赖的肿瘤干细胞可以利用基质细胞仅可以被视为致癌转化的标记物,而且可以作为靶向
OXPHOS
释放的各种代谢物来适应肿瘤微环境的变化,并为抗癌治疗的特异性靶标。鉴于在肿瘤中发现的不同
[]
循环提供原料。等30研究发现生成率,确定促氧化癌症治疗窗口,旨在将
TCAPeiris-PagesROSROS
是线粒体裂变蛋白的抑制剂,可诱导线水平提高到假定阈值以上,可能是杀灭癌细胞而非正
mDIVI1DRP1
粒体氧化应激和有效降低线粒体代谢,抑制乳腺癌细常细胞的可行治疗方式。此外,内源性解毒系
ROS
胞中肿瘤球形成能力、细胞迁移和干细胞相关信统,经常在肿瘤中上调以逃避细胞保护机制,也被广泛
3D
·1221·
,
2022年7月HEBEIMEDICINEJul.,2022
认为是抗癌治疗的潜在靶点。总之,是一种有效
ROSfunctionandredoximbalanceasadiagnosticmarkerof"free
[],,():
的肿瘤治疗潜在靶点。radicaldiseases"-
4小结5381.
[]

[],,():
相关,包括那些在癌症中改变的功能,
学的变化对肿瘤进展或对治疗的耐药性十分重要。有-117.
[],,,
研究证实与正常细胞相比,-
[]

超微结构发生改变,包括超微结构不均一、晶体紊乱、,,():
[]NatlAcadSciUSA20041014515927-15932.
线粒体膜改变、基质空泡、线粒体肿胀和扭曲35,但这[],,,

些观察结果的功能含义以及对癌症治疗的重要性尚不[],

清楚。此外,尽管对调节线粒体融合和裂变的分子机,():
20162155621-629.
制以及它们在某些癌症类型或癌症相关情况中的作用[],,,

,[]
有了更多的了解,-
,,():
了解尚未用于癌症治疗。有效靶向线粒体融合或裂变physActaBioenerg201818594263-269.
[],,,

[]

,,():
环境依赖的特征。线粒体动力学改变被证明与癌基因Rep201719122557-2571.
[],,,
介导的转化和增殖有关,-
tivemitochondrialfusionbyheterotypicactionbetween
是否针对一系列癌症突变或癌细胞,这些变化是否有[],,():

助于肿瘤进展,以及线粒体动力学是否可以有效地靶
-863.
向治疗,有待进一步深入探究。[],,,
-de-
【参考文献】
pendentdockingringcomplextriggersmitochondrialfusion
[],,,[],,:
..
[],,[],,,,,,

():

[][],,():
-667.
[],,():[]
-
[][]
-
[],,():,,():
dria--MolBiol2018258722-731.
[],,,

[],,,[],,
-
():
functionandmitochondrialdynamics-Thecancerconnection6054358-362.
[],,():[],,,
--
-
[],,,[],

,():
biogenesistoovercomedrugresistancetoMAPKinhibitors2020101384-397.
[],,():[],,,
--dependentalteration
[],,,
6CuyasEVerduraSFolguera-
[],,():[]
-
[],,,,,():
-220.
[][],,,

,,():
Biol2020214204--
[][],,():
--
[],,():
.
[],,,
1999-
[],,,[]
-survivalandmigrationviaSIRT1/Mfn2/-
·1222·
,
2022年7月HEBEIMEDICINEJul.,2022
,,()::
colRep20183941671--
[],,,,

()[],,():
tumorangiogenesisrequiresthemitochondria-shapingpro-
[],,():
-1003e1008.-13275.
[],,,[],,,,
-125ainducesapoptosis
pancreaticcancergrowthandmetastasisthroughincreasedmetabolismdisorderandmigrationimpairmentinpancreatic
[],,():
-relatedmitochondrialfission
[],,():
885--136.
[],,,[],,,
-andanti-
[]
KRas-drivenmetabolicchangestodrivepancreatictumortumoreffectsofmitochondrialreactiveoxygenspeciesJ.
[],,():,,():
--2189-203.
[],,,[],,,

mitochondrialdynamicsandchemosensitivityinlungcancerstimulatesDrp1GTPaffinitytomediatestress-inducedmi-
[],,():[],,():
-
[],,,
-1regulatesmitochon-302-311.
[],,,
drialdynamicstopromoteprolinesynthesisandtumor34JezekJChangKTJoshiAMeta