肝性脑病降氨治疗进展.pdf

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肝性脑病降氨治疗进展·前沿、探索与争鸣·曾伟兰汪艳然而并非所有肝病患者的血氨水平都显著升高,系统堡垒塑旦:』堕【摘要】肝性脑病是严重肝病患者的常见并发症和死亡原因之一。病理生理机制复杂,高氨血症被认为是关键因素之一,但血氨水平与严重程度并不完全一致。全身炎性反应、肠内微生态改变,以及内***血症等可能与高血氨发生协同作用,共同影响进展和结局。治疗方案目前仍以降低氨生成和吸收、提高氨清除率为主要策略。基于肝硬化患者的降氨药物治疗临床研究发现,促炎因子水平与血氨异常以及严重程度密切相关,影响炎性反应可能在降氨药物的防治机制中发挥重要作用。合理精细化的患者分层,研发联合抗炎作用的降氨治疗新策略、新方法,对进一步提高肝硬化防治疗效具有重要价值。【关键词】肝性脑病;药物防治;降氨治疗;炎性反应肝性脑病常分为隐匿性ㄇ嵛⑿虷级拖孕訦~啊<谑Т期肝硬化,是各种严重急慢性肝病的严重并发症,患者表现出不同程度的意识模糊,意识水平显著下降,昏迷甚至死亡的发病机制复杂且尚未完全阐明,目前仍然缺乏治疗和预防的特异性有效疗法。氨中毒学说自年被正式提出,一直作为发病机制的核心理论。肠道来源的外源性含氮复合物,如食物蛋白氨基酸经肠道细胞消化吸收或经肠道细菌代谢作用,体内组织细胞中氨基酸脱氨作用、谷氨酰***降解作用等产生的氨入血,形成血氨。一般情况下,血氨的清除主要是通过肝脏的鸟氨酸代谢转化为尿素,或经谷氨酰***合成酶形成谷氨酰***T谑Т偿期肝硬化和门体分流和急慢性肝组织严重损伤等情况下,肝代谢功能降低,氨首过代谢作用下降。此时,肠道来源的氨不能被肝脏有效地从血液中清除,引起血氨增加,导致系统性高氨血症。过量的氨可穿过血脑屏障进入脑组织,引起脑组织谷氨酰***含量迅速升高,影响组织细胞正常氧化反应能力和神经递质传递能力,出现如星形细胞肿胀、脑水肿等,表现出脑电图异常、认知功能下降等症状。性炎性反应、微生物种群改变和其他毒性物质等因素也会对临床结局产生影响。。系统性炎性反应可涉及中枢神经组织,被认为是触发的重要因素之一R幌钛芯慷例无或斡不颊呓辛税被嵘闳肆康母稍ぃ神经心理计量和生化分析测试发现,鱿钟敕窦把现爻度与血氨浓度水平无相关性,而炎性反应标志物,如、一氧化氮以及白细胞、中性粒细胞计数等指标在颊撸衔患者显著升高;诱发高氨血症在炎性反应水平高而非血氨水平高的患者中更容易引起神经心理计量指标恶化4送猓炎性反应与高氨血症可能还存在协同作用,通过增加血脑屏障的通透性和改变脑灌注,引起脑水肿和神经传导异常,促进⒆鱗籡。在急性肝衰竭和肝硬化患者中,伴有明显炎症反应的患者其临床结局可能更严重。失代偿肝硬化患者常出现肠供血减少、肠蠕动减慢、胃酸分泌减少、肠道黏膜防御减弱等,引起肠道菌群失衡,原优势菌生长被抑制,内源或外源性致病菌大量增殖。此时,患者肠内产氨细菌增加,导致氨的产生增多,可能引起血脑屏障功能障碍和中枢神经异常。采用庑颉⒑舜殴舱癫ㄆ椎燃术,萚发现一些肠道菌群嚷笱空车グ图谆菌属等捌浯晃甲醇、苏氨酸缱R频酵庵苎O低常稍加发病风险。唾液链球菌是一种产生氨的肠道菌种,其丰度在薪显谖轍颊呦灾岣遊。⒆魇保Φ微生物群的组成与丰度发生了显著变化,进而介导氨代谢的变化。因此有观点认为,肝硬化患者肠道微生物种群的变化是细菌易位、内***血症和系统性炎性反应的核心机制,可导致发生与进展。因此,目前治疗的一类重要策略是以肠道为中心,以氨为治疗靶点,以减少氨产生和吸收、增加氨清除等方式,最终降低氨的神经毒性作用。快速降低血氨水平被认为是治疗和预防急性发作的重要指标。乳果糖是的一线治疗药物,属于一类肠道不可吸收的双糖。这类双糖可在结肠内代谢产生有机酸,降低肠道内环境,减少肠内氨的产生。其增加的游离氢离子可与氨结合形成铵根离子,难以被肠道吸收,最终又减少肠道内氨的吸收。一项系统评价显示,与安慰剂或无干预组相比,使用不可吸收双糖缛楣呛腿樘谴可能与对患者的有益临床结局相关·基金项目:国家自然科学基金项目;广东省自然科学基金项目还阒菔锌萍技苹钅一一———作者单位:广州广东省肝纤维化工程技术研究中心;南方医科大学中心实验室;南方医科大学药学院通信作者:汪艳,
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、利福昔明、益生菌和癜彼酟於彼唧壁壁;恐旦筮鲞箜!A硪幌钴鲚头治龇⑾郑笔褂次治疗保楣鞘瞧渲形ㄒ荒芄宦隳孀狹、预防⒏纳苹颊呱钪柿康囊┪風H欢楣嵌个月内捶⑽薷纳啤通过服用肠道不可吸收抗生素减少肠内致病菌的数量,抑制肠内氨和内***的产生,也可减少氨的吸收。利福昔明是唯一正式获批作为预防肝硬化复发的不可吸收抗生素类药物,治疗长期复发性垂鄄斓窖现匾┪锊涣挤从啊@福昔明具有广谱抗菌活性,通过抑制致病菌生长、修复肠道屏障,减轻全身炎性反应,并且产生细菌耐药性风险较低,因此有观点认为,利福昔明可以改善肝硬化患者肠道细菌易位,减轻全身性内***血症“。鸟氨酸可以激发谷氨酰***合成酶的活性,提高肌肉组织捕获血氨合成谷氨酰***的能力。谷氨酰***可再与***结合形成苯乙酰谷氨酰***自尿液排出,减低体内氨总负荷。将鸟氨酸***作为氨捕获剂,年一项多中心随机双盲临床试验报告了鸟氨酸***治疗肝硬化住院患者的安全性和降血氨效果。该研究纳入了筛查发现血氨增高的急性或颊吖例,随机给予安慰剂或低中高剂量的鸟氨酸***,同时进行各中心的标准化治疗楣糖、利福昔明等Q芯糠⑾郑⑸0彼礁纳频闹形皇奔在癜彼岜揭宜岷桶参考林瘟谱橹洳钜烀挥型臣蒲б义,但鸟氨酸***治疗组血氨下降速度更快,严重不良事件的发生率更低“。鸟氨酸精氨酸是两种非必需氨基酸的混合物,一直以来被视为治疗替代性药物。以诱导尿素合成和谷氨酰***合成两种方式清除血氨,被证明是治疗慢性轻度和预防的有效策略“。近期一项纳入钏婊照临床试验的分析报道,可以显著延缓肝硬化患者从騉的进展,在对し、急性静脉曲张出血后一级预防、经颈静脉肝内门体分流术后预防等方面有显著效果,这些效果伴随着血氨水平显著降低引。此外,针对严重肝硬化患者个体的主要病理生理表现,将降氨治疗与抗炎、扩容等治疗策略相结合,可有助于提高的防治效果。如,将乳果糖与白蛋白联合使用,肝硬化患者的血氨水平显著下降,抗炎作用增强,内***和各种炎性因子水平降低⋯。最近,等开展的一项单中心双盲随机对照临床试验对例级斡不颊卟捎帽曜蓟瘟的同时使用或安慰剂,观察发现较安慰剂组,患者消退或改善级嚷氏灾龈撸琀米8烨劳雎矢停0毕陆档某潭雀蟆V档米⒁獾氖牵庀工作中,研究者纳入观察对象时排除了其中有慢加急性肝衰竭表现以及肾功能衰竭表现的患者,因为可以是慢加急性肝衰竭的表现之一。由此,更加精准地对患者进行合理分层可能有助于提高防治效果。另外,两组患者中均出现,炎性标志物、⒛诙舅匮V⒌水平的变化不仅与血氨水平相关,还与改善和死亡率等重要终点事件独立相关;而治疗组炎性标志物浓度水平的下降程度更大。这些结果不仅反映了在消除全身炎性反应/感染的重要性,也提示了高氨血症的消退可能与炎性因子减少有关,而炎性反应可能是沟闹饕G芠盷。综上所述,降氨治疗仍然是防治策略的一个关键内容,可以通过使用不可吸收抗生素减少产氨菌数量,或利用鸟氨酸制剂刺激谷氨酰***合成酶的活性合成谷氨酰***,达到减少氨产生、提高氨清除率的效果,还可以通过不可吸收双糖产生酸性肠腔环境来减少氨的吸收。机体炎性反应水平与的严重程度密切相关。虽然仍未完全了解炎性反应与的作用机制,且失代偿期肝硬化之外的其他严重肝病相关临床研究数据尚缺乏,控制炎性反应至少在肝硬化患者疗和し啦呗灾械闹匾P砸驯冉厦魅贰=徊教剿髟严重肝病发生进展过程中,高氨血症、肠道微生物种群变化、致病菌易位和内***血症等重要因素对全身炎性反应的影响,可有助于发现改善防治及预后的新方法和新靶点。参考文献癶·,。,珺琫,,,.琑縤疘、..:—.珹...,癴珻琣,.#甃—:,—琕】,:——琒.:
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术后相关性肝病研究进展徐强王亚年吴炎綼【摘要】术式的发展和多学科联合管理使得患有单室生理性先天性心脏病的儿童能够得到及时救治。术后的常见并发症中包括相关性肝病,并且几乎サ幕颊咴谇啻浩诨岢鱿至俅采衔拗⒆吹母蜗宋1疚木相关性肝病的病理生理学机制、临床表现及诊断方法的进展做如下综述,以期为慢性肝病的临床诊治提供借鉴。【关键词】手术;相关性肝病;肝纤维化;诊断方法手术最早于年报道用于治疗三尖瓣闭锁,经过多次改良后现广泛用于多种复杂型先天性心脏病的治疗随着越来越多的先心病患者接受手术,这类人群术后生活质量及预后受到更多关注。由于术后存在心脏低输出量及体静脉系统压力增加的循环特点,长期并发症包括支气管炎、蛋白丢失性肠病以及相关性肝病。是充血性肝病中的一种,尽管现在普遍认为术后患者均存在不同程度的,但目前尚不清楚治疗后有多大比例的患者会进展为晚期肝病M保現关的肝细胞癌覆楸曜既源嬖谡椋疚慕ǘ訤的病理生理学、临床表现及诊断方法的研究进展作一概述。一、相关性肝病的病理生理学术后患者的循环生理特点是慢性、持续性中心静脉压升高,其原因主要由目前的术式引起,经过长期的改良与演变,现在的术主要为完全腔一肺吻合术蚱渫ü淼阑蚬艿乐苯咏虑痪猜隽又练味·,,輆:.崭迦掌冢疚谋嗉豪等偬作者单位:虾=夥啪>诰拧N逡皆盒哪诳通信作者:吴炎,簑甤,..琧痭,—.船:—尽Ⅲ..琀瑂..—ˋ卜.,琫:.,,,,瓹篊尽,.—,,—.,:—.,:—.瑂,,:—.