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·前沿、探索与争鸣·
肥大细胞在肝病中的研究进展
雷轶李丹姬素渊戴雪喻李斌
【摘要】肥大细胞()是一类参与介导的Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞,其介导的免疫反应能影响先天性免
MCsIgE
疫反应和获得性免疫反应。此外,大量研究表明,在病毒性肝炎、肝细胞癌等肝脏疾病中都发挥重要作用。本文介绍
MCs
与肝病发生、发展的关系以及肝脏其他免疫细胞和的相互作用,以期为肝病治疗提供新思路。
MCsMCs
【关键词】肥大细胞;肝病;免疫细胞;调节性细胞
T
-/
肥大细胞()是1878年在结缔组织中发的小鼠体内重新分化为。此外,体外培养β7low
MCsPaulEhrlichMCsMCs
现的能被苯***染料染色的颗粒细胞[1],广泛存在于哺乳动物血也能继续分化为[4,8]。因此,尽管已经明确是
GMPMCsMCp
管丰富的组织,尤其是皮肤和黏膜等处。早期的研究发现,经由髓系细胞发育而来,但可能存在多条分化发育的途径,后续
抗原刺激的能通过其表面εⅠ高亲和力结合,从进一步分化的过程尚不明确。
MCsFcRIgE
而诱导活化发生脱颗粒作用,释放脂质介质或组***、肝素二、肥大细胞与肝病发生、发展关系
MCs
等活性介质,引起哮喘等速发型过敏反应[2]。而近年来的研究肝脏作为人体主要发挥代谢功能的器官,在维持机体内环
表明,能迅速产生对抗原的反应,通过释放活性因子直接境和系统功能稳态上十分重要。同时,肝脏也是机体免疫系统
MCs
或间接影响抗原呈递以及、细胞的招募和活化,参与机体防线的一部分,肝细胞能表达多种先天免疫受体,行使抗原呈递
TB
先天免疫反应和获得性免疫反应[3]。此外,被发现是多细胞的功能。肝脏中还存在多种免疫细胞,特别是在肝血窦处
MCs
种器官病变的重要调节者,其在肝脏疾病中与其他组织、细胞具有吞噬功能的库普弗细胞等。正常情况下,在肝门管区便有
的关系也吸引了越来越多的研究。少量聚集,而在肝损伤后,肝门管区的数量显著增加,
MCsMCs
一、肥大细胞的分化发育并且肝脏中发生脱颗粒作用,释放大量生物活性因子如组
MCs
广泛分布于全身各处结缔组织,尤其密集于各组织***、肝素、类胰蛋白酶、细胞因子等[9,10]。能诱导多种肝脏
MCsMCs
的血管及神经周围。同时,也大量存在于皮肤、淋巴组织、呼吸疾病的进展,并在这些疾病进展过程中影响胆管反应、脂肪变
道和消化道等黏膜系统中。小鼠可分为结缔组织肥大细性、肝纤维化和炎症等,与肝病的发生、发展密切相关[11]。
MCs
胞()和黏膜肥大细胞()。而人类也分为两(一)病毒性肝炎病毒性肝炎由甲型、乙型、丙型、丁型肝
CTMCMMCMCs
种亚型,由不同组织中含有的蛋白酶含量对它们进行分炎病毒感染所致,其中乙型与丙型肝炎病毒可导致慢性肝炎。
MCs
类。一些人体肥大细胞群,如皮肤肥大细胞,同时表达与小鼠和肝炎发展的研究已经初见端倪,在丙型肝炎病毒
MCs
相对应的胰酶和糜酶,属于;而其他肥大细胞()感染的患者中发现肝门脉区的数量增加,而且
CTMCMCTCHCVMCs
群,如支气管/细支气管区域,缺乏糜酶表达,与小鼠相数量与肝纤维化和肝脂肪变性程度正相关[12]。表明
MMCMCsMCs
对应,属于[4]。可能在感染的慢性肝炎中起作用,促进病毒性肝炎相关
MCTHCV
现在认为有两个起源,一是来源于骨髓中34+/的纤维化和脂肪变性。此外在皮下注射四***化碳,高胆固醇、
MCsCD
127+骨髓造血干细胞(),另一条则起源于胚胎期卵黄低酒精、低胆碱饮食诱导的大鼠肝炎模型中发现,肝脏中‐
CDHSCCKit
囊造血产生的早期红系—髓系前体细胞()和[5‐6]。和干细胞生长因子()显著增加,促进增殖。而且血
EMPHSCSCFMCs
而或是如何发育为成熟的仍有争议,目前普浆中主要由分泌的胰蛋白酶和透明质酸也在肝炎大鼠中
HSCEMPMCsMCs
遍认为,外周循坏中的由肥大细胞祖细胞()分化而显著增加[10,13]。说明了与肝炎密切相关,并在一定程度
MCsMCpMCs
来。的分化起始于骨髓或卵黄囊处的分化为多能上促进肝炎纤维化进程。
MCsHSC
祖细胞(),进一步分化为共同髓样祖细胞(),随(二)肝细胞癌肝细胞癌()是世界上最常见的癌症
MPPMPPCMPHCC
后分化为粒细胞/单核细胞祖细胞(),由分化之一,手术切除肿瘤后预后差,复发率高。其中与肿瘤发展相
CMPGMPGMP
为双效嗜碱性/肥大细胞祖细胞(),再分化出关的一个主要方面是肿瘤相关的炎症,它对免疫反应和治疗效
BMCPBMCP
[7]。但也有研究发现,从直接分化而来的‐1-果产生负面影响,而肿瘤相关炎症与、巨噬细胞、树突状细
MCp-+--M+PP+ScaMCs
‐εⅠα27β71/2细胞群也能在缺乏胞、淋巴细胞等都有所关联。
LincKitFcRCDTST
作者单位:200025上海交通大学医学院上海市免疫学研究所
通信作者:李斌,:***@..
Emailbinlishsmueducn
,.2022,.27,.4
·386·ChineseHepatologyAprVolNo
图1肥大细胞分化过程
早期在和肝内胆管细胞癌()患者中发现,患者肝肝移植免疫排斥带来的炎症损伤,从而缓解肝移植免疫排斥,
HCCICC
脏中数量显著高于正常人,可能在和的纤而这又与先前的结果有所矛盾。总之,在肝脏移植免疫排
MCsMCsHCCICCMC
维化或肿瘤免疫过程中发挥作用[14]。而后在患者的研斥中的作用和移植后细胞增殖和免疫应答中的作用尚存争议,
HCC
究中发现,表达‐17的会聚集在肿瘤周围,并且肿瘤中具仍然有待进一步研究。
ILMC
有较多的‐17+细胞的患者存活率显著低于瘤内具有较(四)酒精性脂肪肝在饮酒的人群中只有少数人会患上
ILMCs
少‐17+细胞的患者。临床上也发现‐17及高表达‐与酒精有关的肝病,包括酒精性脂肪变性、肝炎、肝硬化和肝细
ILMCsILIL
17的细胞是预后差的原因之一,而且证明‐17能胞癌。临床上血清胰蛋白酶通常与诊断酒精诱导的损伤相关,
MCsHCCIL
促进肿瘤生长和血管生成,癌周表达‐17的能促进肿瘤研究显示,在重度饮酒者的血清中胰蛋白酶水平低于正常人,
ILMC
相关的炎症反应,从而影响机体正常免疫反应[15‐16]。此外,另在非酒精性脂肪性肝炎患者中也发现糜酶活性增强,且在使用
有研究发现,脱颗粒产生的组***能刺激人肝癌细胞系糜酶抑制剂治疗后,能减轻肝脏脂肪变性和纤维化[20]。此外,
MC
22/生长,且患者密度增加,与微血管密高浓度酒精摄入也可能会诱导肝脏中脱颗粒产生的组***
HATVGHHCCMCTMC
度呈正相关,表明除了直接促进癌细胞增殖还可能有助于诱发炎症反应,损伤周围组织[10]。而在西方饮食患者
MCNASH
的血管生成[10]。除此以外,还与肿瘤微环境中其他的肝脏和野生型小鼠中发现,能通过上调醛脱氢酶1家族
HCCMCMC
类型免疫细胞相互作用,例如等,从而影响分期与成员3,同时下调‐144‐3,促进向
TregHCCAmicroRNAprimeNAFLD
预后。进展,相反,缺陷的小鼠能改善的表型[21]。
NASHMCNAFLD
(三)肝脏移植免疫排斥急性同种异体肝移植排斥反应因此,摄入酒精可能在多方面影响免疫功能,从而直接或间接
的三个主要特征是门静脉炎症、胆管损伤和静脉内皮炎,慢性影响数量和活性,导致一系列肝脏炎症或疾病产生。
MC
排斥反应的特征是小胆管的特异性损伤、丢失和(或)泡沫细胞三、肝脏肥大细胞调节网络
闭塞性动脉炎[17]。而炎症可能是引起慢性移植排斥的关键。(一)与细胞是具有免疫抑制功能的
MCsTregTregT
如前所述,正常肝组织中,门管区附近的数量较少,损伤细胞亚群,对调控肿瘤微环境免疫抑制、免疫系统稳态等发挥
MC
后,在门管区和受损胆管附近发现大量浸润性肝。而在慢重要作用。如上文所述,在接受肝移植的患者中,受者肝脏中
MC
性移植排斥和急性移植排斥中发现门管区显著增加,和、γδ细胞存在相互作用,并且在慢性排斥患者和
MCMCTMCsTregT
和‐+数量也有所增加,暗示可能调控炎症进程,耐受患者肝脏中发现的数量显著提升,提示可能在
cKitMCMCMCsMC
促进移植免疫排斥的发生[18]。但在肝移植耐受的大鼠肝脏中移植排斥中发挥重要作用[22]。而在肿瘤中发现的浸润与
Mcs
发现和‐,释放的组***、数量都有一定程度上的浸润呈正相关,和之间的相互作用能影响肿
SCFCKitMCMCTregMCsTreg
升,并且与、γδ细胞、肝祖细胞发生相互作用。此瘤诱导的炎症强度,进而促进或抑制肿瘤生长。现在已经发现
MCTregT
外,体外实验证明,能通过脱颗粒作用释放的活性因子促进活化的能通过分泌‐9、促进的生长和活化,
MCTregILSCFMCs
γδ细胞、肝祖细胞增殖生长[19]。提示可能有助于缓解并且对募集起到关键作用,而活化的能通过直接释
TMCMCsMCs
肝脏2022年4月第27卷第4期·387·
图2与其他肝脏免疫细胞相互作用
MCs
放‐β提高免疫抑制能力,或通过释放其他活性因子和的细胞[29]。相应的,也能反过来促进的活化
TGFTregIgEIgEMCs
间接促进‐β活化或释放,进而促进浸润,提升其免疫和脱颗粒过程[2]。
TGFTreg
抑制能力[23]。还有研究发现,/‐γ刺激后的能表综上所述,随着研究的深入,对功能的认识不再局限
LPSIFNMCsMCs
达‐Ⅱ类分子,并通过其与相互作用,刺激的于超敏反应中。在肝脏疾病中作为重要的调节细胞,能与
MHCTregTregMcs
增殖[24]。此外,上表达的40能结合上表达的其他免疫细胞相互作用,共同参与调节肝炎、、肝移植排斥
TregOXMCsHCC
40,促进和长时间相互作用,并且通过抑制等多种肝脏疾病发生发展。但目前针对应用的临床研究
OXLTregMCsMCs
从外界摄取2+来抑制脱颗粒[25]。依然集中于本身或其脱颗粒释放的组***、胰蛋白酶/糜酶
MCsCaMCsMCs
(二)与库普弗细胞库普弗细胞是散在于肝脏血管等,其在肝脏中的浸润和活化机制以及与其他免疫细胞特别是
MCs
窦的巨噬细胞,参与肝脏和全身对病原体的免疫反应,并在介、γδ细胞的相互作用仍然有待更深入的研究。相信在未
TregT
导肝损伤和修复中处于关键地位。库普弗细胞能产生无活性来临床上能利用在调控炎症方面的作用或与其他免疫细
MCs
的‐18前体,‐18前体被裂解成有生物活性的‐18,胞的相互作用机制,为治疗肝脏疾病提供更多选择。
ILILMCsIL
反过来刺激脱颗粒产生‐4、‐13、组***等,促进增
MCsILILMCs参考文献
殖并参与调控炎症反应[26]。另外也有报道,库普弗细胞上表达
[1],,,.'
的肝受体()能减少肝脏中11、24(属于嗜酸性CrivellatoEBeltramiCMallardiFetalPaulEhrlichs
XLXRCCLCCL:.
粒细胞特异性趋化因子家族,作为上表达的3的配doctoralthesisamilestoneinthestudyofmastcellsBrJ
MCsCCR,2003,123:19‐21.
体)表达,从而抑制肝脏中的招募和分泌促炎因子Haematol
MCsMCs[2],..
(如‐1、‐6等)[27]。GalliSJTsaiMIgEandmastcellsinallergicdiseaseNat
ILIL,2012,18:693‐704.
(三)与细胞细胞主要功能是呈递抗原并产生Med
MCsBB[3]‐,,,.
,KatsoulisDimitriouKKotrbaJVossMetalMastCell
抗体介导体液免疫反应作为获得性免疫反应中重要的一部.,
分,细胞已经被发现在、等多种肝脏疾病中发挥FunctionsLinkingInnateSensingtoAdaptiveImmunityCells
BHCCNASH2020,9(12):2538.
作用。能在‐4存在时,通过40‐40依赖的途径[4]‐,.
MCsILCDC[D28]LMendezEnriquezEHallgrenJMastCellsandTheir
促进细胞类别转换,产生更多型抗体。并且,也有报.,2019,10:821.
BIgEProgenitorsinAllergicAsthmaFrontImmunol
道通过‐40‐40途径诱导细胞转换为分泌[5],,,.
MCsOXOXLBIgAMoRLaiRLuJetalEnhancedautophagycontributesto
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toKnowJClinExpHepatol