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自身免疫性肝炎的发病机制与治疗现状研究进展.pdf


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·928·ChineseHepatologyAugVolNo
·综述·
自身免疫性肝炎的发病机制与治疗现状研究进展
高璇张翠丽曾涛
【摘要】自身免疫性肝炎(,)是一种原因不明的进展性肝病。目前认为是遗传、免疫和环
AutoimmunehepatitisAIH
境因素共同作用的结果,尤其是环境因素在发病中的作用越来越受到关注。的治疗方法主要有标准药物治疗、
AIHAIH
替代治疗和肝脏移植,但都有一定的局限性。本文对的发病机制和治疗现状作简要综述,为新靶点治疗研究提
AIHAIH
供参考依据。
【关键词】自身免疫性肝炎;遗传因素;免疫因素;环境因素;治疗
自身免疫性肝炎(,)是由针对外显子区的腺嘌呤通常被鸟嘌呤取代,这种取代与患者
AutoimmunehepatitisAIHAIH
肝细胞的自身免疫反应引起的肝脏炎症性疾病,通常发生在遗血清中的高水平和自身抗体的高表达密切相关。此外,
AST
传易感个体中,的患病率在世界范围内呈增加趋势[1]。‐1*0301和鸟嘌呤取代的‐4基因型可能通过
AIHHLADRBCTLA
起病隐匿,临床表现常为非特异性症状,病情的严重程度协同作用增加的发病风险[7]。
AIHAIH
也不相同,导致的临床治疗效果不理想[2]。的发病肿瘤坏死因子α‐2、巨噬细胞迁移抑制因子‐173、白介
AIHAIHGC
原因尚不明确,目前认为的发病与遗传因素、免疫因素和素‐2等的多态性也与的发生相关,但确切机制尚需进一
AIHAIH
环境因素密切相关。本文拟对的发病机制及治疗现状进步研究。
AIH
行综述,为的防治提供理论参考。(二)免疫因素免疫耐受异常与的发病密切相关。
AIHAIH+
一、的发病机制调节性细胞(,)(425high
AIHTRegulatoryTcellTregCDCD
的发病机制尚不完全明确,遗传因素、免疫因素和环3+)在维持自身抗原免疫耐受中起重要作用,可以通过
AIHFOXP
境因素在的发病中起重要作用,这三种因素均可诱导抑制4+细胞、8+细胞、细胞、自然杀伤细胞或自
AIHCDTCDTB
细胞对肝脏抗原进行免疫攻击,引起的典型组织学改然杀伤细胞等多种细胞的效应直接控制免疫应答,也可以通
TAIHT
变:肝脏坏死性炎症和肝纤维化[3]。过改变抗原提呈细胞如树突状细胞的功能间接控制免疫应
(一)遗传因素患者中有自身免疫性疾病家族史的答[8]。另外,可以调节自身免疫和自身炎症状态、变态反
AIHTreg
占40%[3]。人类白细胞抗原(,)应性和代谢性炎症等,对不同类型的炎症起到抑制作用[9]。
humanleucocyteantigenHLA
将抗原呈递给细胞启动免疫反应,其中‐型等位基因辅助性细胞17(17,17)是一种新发现
THLADTThelpercellTh
与的发生风险和临床表现密切相关[4]。‐1的的能够分泌白介素17(17,‐17)的细胞亚群,
AIHHLADRBinterleukinILT
等位基因1*0301、1*0401、1*0404、1*在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义[10]。研
DRBDRBDRBDRB
0405和1*0701都与的易感性密切相关[4],但不同究发现,患者肝脏中17细胞数量及‐17的表达显著
DRBAIHAIHThIL
地域、不同民族人群的遗传易感基因存在一定的差异,例如,日升高,17细胞浸润与肝脏炎症程度和纤维化程度相关。在
Th
本人的主要易感等位基因是1*0405,墨西哥混血儿的主小鼠模型中,血清和肝脏中‐17的表达均增加;使用‐
DRBAIHILIL
要易感等位基因1*0404,南美洲居民的主要易感等位基17中和抗体进行干预,显著减轻了炎症和血清水平,说
DRBALT
因是1*1301[5]。对白种人患者中‐型的三明‐17是干预研究的重要靶点[10]。
DRBAIHHLADILAIH
个等位基因‐1*03、‐1*01和‐1/17的失衡是诱发自身免疫性疾病的重要原
HLADBRHLADBRHLADBR[11]TregTh
*04的氨基酸序列进行分析,发现位于β链第三区域71位因,在正常情况下,转化生长因子α(
DR+transforminggrowth
点的赖氨酸的频率明显增加,因为β71位点可能在抗原结‐α,‐α)可诱导细胞向3细胞分化,从
DRfactorTGFTFOXPTreg
合和自身抗原呈递过程中起重要作用,所以β71位点的赖而维持免疫耐受,预防自身免疫性疾病的发生;当机体受到病
DR
氨酸是遗传易感性的关键因素[6]。此外,细胞毒性淋原体感染或侵袭时,‐6、‐21或其他炎性细胞因子的分泌增
AIHTILIL
巴细胞抗原‐4(‐4,‐4)基多,抑制4+细胞向分化,同时促进其向17分化;
cytotoxicTlymphocyteantigenCTLACDTTregTh
因可能是的第二个易感等位基因,在患者中该基因在发生及进展过程中,肝脏17比例明显增加,说明肝
AIHAIHAIHTh
基金项目:山东省重点研发计划(201718181)
GSF
作者单位:250012山东大学齐鲁医学院公共卫生学院毒理与营养学系
通信作者:张翠丽,:***@..;曾涛,:***@..
EmailzcuilisdusdueducnEmailzengtaosdueducn
肝脏2022年8月第27卷第8期·929·
脏中/17比例失衡可能参与了的发病机制[11]。明,丙二醛或乙醛修饰的外源蛋白具有免疫原性,可诱发
TregThAIH
因此促进4+细胞向分化、抑制其向17分化,可[13]。然而,一项病例‐对照研究表明,饮酒会损害抗原呈递
CDTTregThAIH
以作为干预研究的重要策略。过程,减少抗原刺激后淋巴细胞的活化、抑制巨噬细胞和细
AIHT
(三)环境因素研究表明,环境因素在的发生、发展胞释放细胞因子、改变中性粒细胞的浸润和吞噬能力,从而产
AIH
中起关键作用[12]。在环境因素中,越来越多的证据支持生物生直接的免疫抑制效应[21]。因此,酒精暴露与的关系尚
AIH
因素(病毒感染、肠道菌群紊乱)和化学因素(酒精、药物、维生需进一步研究。
素缺乏)都可以诱发[13‐14]。遗传易感个体在环境因素(2)药物:米诺环素、呋喃妥因、他汀类药物、中草药等均可
DAIH
的作用下,会出现异常的免疫反应,从而导致自身免疫介导的引起,且停药后表型依然存在[22]。这些药物在肝脏中的
AIH
肝细胞损伤。活性代谢产物与Ⅰ相代谢酶26等结合而被免疫系统识
CYPD
,从而诱发自身免疫反应[23],但这些药物的活性代
(1)病毒感染外源抗原表位与肝脏抗原之间的分子模拟谢产物攻击450酶系的机制,目前尚不清楚。
CYP
和交叉反应是病毒引发的重要机制,这一类的病毒包括(3)维生素:维生素作为一种环境因素,具有免疫调
AIHDD
甲型、丙型和戊型肝炎病毒,麻疹病毒,病毒,单纯疱疹病节、抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用,先天性免疫和获得性免疫
EB
毒[15]。交叉反应是免疫个体发育的固有属性,单个细胞能细胞的表面均有维生素受体的表达。活化的维生素通过
TDD
够对多种抗原交叉反应,为免疫系统提供了与自身交叉反应的调节多种免疫细胞(包括树突状细胞、天然杀伤细胞、细
Treg
潜力,从而导致自身免疫,这一过程被称为“分子模拟”,即对外胞、细胞、细胞等)对固有免疫和适应性免疫发挥调节作
ThB
部病原体的免疫反应指向结构相似的自身成分,该理论在实验用,抑制过度的免疫反应,减轻肝脏组织的炎症反应[24]。维生
模型和人类环境的研究中都被证明参与了自身免疫性疾病的素和维生素受体的相互作用可降低炎症细胞因子/趋化
DD
发生[16]。等用表达人细胞色素45026因子的表达,例如‐α、和‐2的表达,抑制‐κ
HoldenerPDTNFiNOSCOXNFB
(45026,26)的腺病毒感染小鼠后,小鼠信号传导[25]。受体形成异源二聚体,识别并结合维生素
cytochromePDCYPDXD
产生了自身抗体,组织学出现明显的免疫细胞浸润、肝纤维化、反应元件,抑制转化生长因子β诱导的促纤维化基因表达,抑
肝小叶融合和坏死,证明感染表达人类自身抗原的病毒会破坏制胶原蛋白、以及‐3的表达,从而发挥抗纤维化作
IIIISMAD
小鼠的免疫耐受,导致严重的慢性自身免疫性肝损伤[17]。综用[26]。流行病学资料显示,维生素缺乏与的组织学严
DAIH
上,的发病与外源抗原表位和肝抗原之间的分子模拟产重程度、晚期肝纤维化有关,因此维生素类似物可以作为
AIHD
生的交叉反应密切相关。的干预剂[14]。
AIH
(2)肠道菌群紊乱肠道菌群作为环境因素中的重要因子二、的治疗策略
AIH
参与机体代谢,肠道菌群紊乱是肠道免疫反应发生的关键因治疗的总目标是将血清学指标、、恢复
AIHALTASTIgG
素,也是影响全身免疫反应的重要因素[16,18‐20]。通过16到正常水平,改善肝功能及病理组织学异常,减缓向肝纤维化
S
基因测序发现,患者肠道微生物组成显著改变,梭和肝功能衰竭的进展,延长患者的寿命和提高患者的生存质
rRNAAIH
菌属、瘤胃球菌属、颤螺菌属、拟杆菌属和粪球菌属的丰度下量[27]。目前的治疗策略包括标准药物治疗、替代药物治疗、肝
降,韦荣氏球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和乳杆菌属丰度升脏移植。
高,其中致病作用最强的韦荣氏球菌属与的关联最为显(一)标准药物治疗目前的标准药物治疗方法为单
AIHAIH
著,其丰度与血清水平和肝脏炎症呈正相关[18]。用糖皮质激素或者与硫唑嘌呤联合应用,其中泼尼松是最常用
ALT
等[19]研究发现,在遗传易感的小鼠模型中,致病性肠的糖皮质激素。联合应用硫唑嘌呤可以减少糖皮质激素的使
Manfredo
道菌群‐鸡肠球菌可以移位到肝脏引起小鼠的自身免疫和炎症用剂量,降低不良反应的发生率,因此首选联合治疗;但两种方
反应,使用抗生素或疫苗治疗抑制鸡肠球菌的生长后,病理性案的治疗效果相似,适用于所有的活动性患者[28]。糖皮
AIH
自身抗体和细胞检测结果转阴;另外,在患者的肝活检质激素的单一疗法适用于已知或预期对硫唑嘌呤耐受不良的
TAIH
组织中也检测到了鸡肠球菌的,因此推测鸡肠球菌的移患者和急性重型或急性肝功能衰竭的患者;联合治疗适
DNAAIH
位也会诱发易感人群的自身免疫反应。此外,等[20]研用于大多数患者,特别是预期对糖皮质激素耐受性较低的患
Yuksel
究表明,与健康小鼠相比,用人源26免疫‐3+小者[28]。孕妇可接受小剂量泼尼松龙维持治疗,但胎儿流产和
CYPDHLADR
鼠构建的新型小鼠模型,其肠道菌群的多样性和总负载早产的可能性较大,孕妇分娩后容易出现复发或病情加
AIHAIH
量明显降低。因此,肠道菌群的紊乱可能参与了的发病。重[27]。实验研究表明,硫唑嘌呤对小鼠有致畸作用,尽管目前
AIH
,但是建议
(1)酒精:饮酒与的关系目前还存在争议。动物实验患者在妊娠期间停用硫唑嘌呤[27]。
AIHAIH
和临床研究表明,酒精暴露后引起生物膜的脂质过氧化产生丙因为糖皮质激素治疗伴随着各种不良反应,包括糖尿病、
二醛,丙二醛以及酒精的代谢产物乙醛在肝脏内与蛋白质形成骨质疏松症、白内障和精神障碍等。硫唑嘌呤也有其自身的毒
加合物,血清中也检测到醛修饰蛋白质的抗体。等证性反应,如恶心、呕吐、皮疹、胰腺炎、肝毒性和骨髓抑制,尽管
Thiele
,.2022,.27,.8
·930·ChineseHepatologyAugVolNo
这些问题通常是可逆的,但若出现难以忍受的不良反应,建议龙与钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用,患者的5年存活率为
采用替代治疗,临床数据表明约10~15%的患者难以接80%~90%,10年存活率为75%[3]。
AIH
受标准治疗。综上,的治疗方案应个体化。因为糖皮质激素和硫
AIH
(二)替代治疗布地奈德、霉酚酸酯和钙调神经磷酸酶抑唑嘌呤的标准药物治疗对绝大多数患者是有效的,所以
AIH
制剂(环孢霉素和他克莫司)已被用作的替代疗法。患者首选标准药物治疗;若患者出现严重的药物不良反应,则
AIH
布地奈德是新一代糖皮质激素,在肝脏中的首过代谢率几建议采用替代治疗。但是,不论标准药物治疗还是替代治疗都
乎达到90%,全身暴露的几率明显降低,其代谢产物不具有糖具有一定的不良反应,尤其是暴发性肝衰竭或终末期慢性肝病
皮质激素活性。布地奈德的绝对生物利用度比强的松低6倍,的患者,肝移植是唯一的治疗希望。
AIH
与糖皮质激素受体的亲和力更高,原则上能够限制因使用传统三、展望
糖皮质激素带来的系统性不良反应。一项对非肝硬化患目前的发病率呈逐年上升趋势,除了遗传因素和免
AIHAIH
者为期6个月的前瞻性临床期试验显示,与使用泼尼松联疫因素外,环境因素在发病中的作用越来越受到人们重
IIbAIH
合硫唑嘌呤组相比,布地奈德联合硫唑嘌呤组患者血清视。因为缺乏的完善的治疗方案,可进一步发展至
ALTAIHAIH
和水平恢复正常的比例显著增加,而且糖皮质激素特异肝纤维化甚至肝硬化,因此了解的发病机制以及现有的
ASTAIH
性不良反应的发生率明显降低,因此布地奈德联合硫唑嘌呤可治疗方案及其局限性,可以针对发病机制中的重要靶点开发一
能成为非肝硬化患者的一种新的治疗标准,但布地奈德些可以干预发生及进展的药物,为的防治提供参考
AIHAIHAIH
对其他长期糖皮质激素特异性不良反应(如骨代谢)的影响尚依据。
需进一步研究评估[29]。
参考文献
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AIH
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andmanagementofautoimmunehepatitisGastroenterology
钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和环孢霉素是治疗,:‐.
AIH20101395872
的二线选择,钙调神经磷酸酶抑制剂治疗对约50%的患[6],,,.‐1
[33]AIHNunesMEGRosaDVFagundesEDTetalHLADRB
者有效;环孢霉素单药治疗儿童患者6个月后,72%的1
AIHgenepolymorphismsinpediatricpatientswithtype
受试者的血清转氨酶水平恢复正常[30]。但使用钙调神经磷酸1
autoimmunehepatitisandtypeautoimmunehepatitisoverlap
酶抑制剂治疗有相当大的不良反应,尤其是肾毒性和高.,
AIHsyndromewithautoimmunecholangitisArqGastroenterol
血压,因此,要由经验丰富的医生选择是否能使用该类药2019,56:146‐150.
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物。AgarwalKCzajaAJJonesDEetalCytotoxicTlymphocyte
‐4(‐4)
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VAYAIH1.,2000,31:49‐53.
736是一种新型的去岩藻糖基化全人源单克隆抗体,靶向typeautoimmunehepatitisHepatology
VAY[8].
家族的细胞活化因子受体(仅在成熟的细胞中表HerkelJRegulatoryTCellsinHepaticImmuneToleranceand
TNFBB.,2015,33:70‐74.
达),阻断了细胞活化因子的信号转导,从而抑制了细胞分AutoimmuneLiverDiseasesDigDis
BB[9],.17
化、增殖和存活[34]。但736对的治疗作用有待进一LittmanDRRudenskyAYThandregulatoryTcellsin
VAYAIH.,2010,140:845‐
。mediatingandrestraininginflammationCell
步研究858.
(三)肝脏移植临床表现为暴发性肝衰竭的患者,[10],.‐17‐17‐
AIHBeringerAMiossecPILandILproducingcellsand
尽管1/3患者可能对糖皮质激素的治疗有应答反应,但是很可,.
liverdiseaseswithfocusonautoimmuneliverdiseases
能出现严重的不良反应,因此肝移植为该类患者的治疗提供了,2018,17:1176‐1185.
AutoimmunRev
新的可能。另外,患者进展为终末期慢性肝病后,仅能通[11],,,./17
AIHLiuYYanWYuanWetalTregThimbalanceis
过肝移植进行治疗,肝移植后最常用的免疫抑制方案是泼尼松.
associatedwithpoorautoimmunehepatitisprognosisClin
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