酒精性肝炎的治疗进展.pdf

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Biolee
[12]中华医学会内分泌学分会,***
酒精性肝炎的治疗进展
孙悦孟方圆苑广菲高沿航
【摘要】我国酒精性肝炎的发病率呈现不断上升趋势。目前,酒精性肝炎的治疗手段主要包括戒酒、营养支持、糖皮
质激素及早期肝移植治疗。糖皮质激素治疗重症酒精性肝炎患者具有短期(28)生存优势,
dLILLE
患者,6个月生存率显著降低;同时,尽管早期肝移植对激素无应答的患者有生存获益,但只有较小部分重症酒精性肝炎患
者符合早期肝移植的条件。由于药物疗效有限,早期肝移植可及性较低,因此,探索酒精性肝炎治疗新方向及靶点对减轻
疾病负担具有重要意义。
【关键词】酒精性肝炎;治疗;炎症反应;细胞因子
酒精目前已成为继肝炎病毒之后导致肝损伤的主要病因在肝性脑病,则可诊断为重症酒精性肝炎(
Severealcoholic
之一,其疾病表型包括脂肪肝、酒精性肝炎(,,),其预后不佳,1~6个月的死亡率高达30%~
alcoholichepatitishepatitisSAH
)、肝硬化、慢加急性肝衰竭及肝细胞癌。其中,是一种75%[2]。目前主要治疗包括戒酒、酒精戒断症状的治疗、
AHAHAH
独特的临床综合征,以黄疸为主要特征,可发生于酒精性肝病营养支持、皮质类固醇及早期肝移植,由于激素疗效有限且不
(‐,)的任何阶段。典型的临床良反应较多,早期肝移植难度大,因此,亟需寻找新的治疗靶
alcoholrelatedliverdiseaseALD
表现为黄疸,并伴有一些非特异性的体征和症状,包括乏力、肝点。
肿大、肝功能失代偿(腹水、肝性脑病、细菌感染、静脉曲张出的发病机制十分复杂,尚不完全清楚,现已揭示的途
AH
血)等。实验室检测结果为血清胆红素通常>3/(>50径包括:(1)通过改变肠黏膜通透性影响肠肝轴,导致细菌易
mgdL
/),>50/,/>[1]。目前有多位;(2)通过细胞因子激活炎症信号通路引起炎症级联反应;
molLASTIUmLASTALT
种评分系统用于评估的严重程度及指导治疗及预后,终末(3)通过影响肝祖细胞抑制肝实质细胞再生,导致肝纤维化;
AH
期肝病()评分和改良判别函数()是临床(4)导致胆汁酸循环障碍。上述机制途径提供了针对治疗
MELDMaddreyMDFAH
最常用的评分。如果评分≥20和/或≥32,或存的新靶点。表1为目前关于治疗新药研发情况:
MELDMDFAH
作者单位:130021长春吉林大学第一医院肝胆胰内科
,.2022,.27,.8
·850·ChineseHepatologyAugVolNo
表1治疗的在研药物
AH
药物名称作用机制研究设计研究阶段
利福昔明抗生素多中心开放比较试验利福昔明+历史对照(n=21)Ⅱ期
csvscS
乳酸杆菌调节肠道菌群安慰剂(n=45)Ⅳ期
RCT
调节肠道菌群Ⅰ期
FMTRCTFMTvsCS
‐1受体拮抗剂+己***可可碱+锌Ⅱ期
AnakinraILRCTAnakinravsCS
抗‐1单克隆抗体安慰剂Ⅱ期
CanainumabILbRCT
2/5抑制剂开放试验Ⅰ期
CenicriviocCCR
开放试验
‐22肝细胞再生、抗炎Ⅱ期s
IL开放实验,剂量递增研究3个剂量递增:(10/,30/,或45/)
mgkgmgkgmgkg
‐与标准药物治疗的比较
‐造血干细胞动员与肝祖细胞增殖GCSFⅣ期
GCSF
RCT
激动剂‐+‐安慰剂Ⅱ期
OCAFXRGCSFCSvsGCSFRCT
调控脂质代谢、细胞生存和炎症反应开放试验,剂量递增研究3个剂量递增:30、90和150(n=19)
‐928mgmgmgⅡ期换
DUR的内源性硫酸羟甾醇分子安慰剂(n=300)b
RCT
一、针对肠黏膜屏障受损及细菌易位的治疗策略的功能及相互作用仍缺乏全面的了解,需要使用不同的临床模
的发生可以归纳为酒精在多个互相关联的层面影响型、试验设计及更大的患者队列更进一步描述肠道微生物组、
AH
肠‐肝轴。酒精对胃肠道上皮的直接毒性作用和紧密连接蛋白代谢组等反应,以期达到对不同患者实现个性化精准医疗,例
的表达减少导致肠道通透性增加,肠道屏障被破坏可导致内毒如生物工程细菌菌株或调节特定细菌酶和代谢途径的药物。
素释放入血及细菌易位,加重对肝脏的损伤[3]。目前,改善肠二、针对炎症级联反应的治疗策略
道菌群失调可采用非针对性的方法,包括改变饮食、补充有益酒精损伤肠道黏膜屏障后产生各种微生物成分和代谢产
菌、使用抗生素或粪菌移植:(1)改变饮食:调节肠道菌群最简物,其中包括胆汁酸、吲哚‐3‐乙酸、丁酸、长链脂肪酸、内***、
单和最有效的方法之一是调整饮食,但该方法在停用相关饮食胞溶素、β‐葡聚糖和念珠菌素等形成病原体相关分子模式
后效果会明显减弱。一项国际肝硬化队列研究表明,富含发酵(‐,)为始动因素,
pathogenassociatedmolecularpatternsPAMPs
乳制品、咖啡、茶和巧克力的饮食与较高水平的微生物多样性释放入血后到达肝脏及其他器官,通过激活局部免疫反应形成
及肝硬化患者住院风险降低有关[4]。(2)抗生素:酒精引起的损伤相关分子模式(‐,
damageassociatedmolecularpattern
肠道菌群失调使有害细菌(包括放线菌和厚壁菌门)增加,抗生),两者共同作用于库普弗细胞上的样受体4、
DAMPsToll
素的使用可以减少肠道内有害细菌。同时,感染在中(尤‐1样受体或核苷酸结合寡聚结构域样受体等,激活多种炎
SAHRIG
其是接受糖皮质激素治疗的患者中)常见。利福昔明已被证实症细胞因子,如‐1、肿瘤坏死因子‐α、‐10和中性粒细胞趋
ILIL
会影响肝性脑病患者肠道微生物的功能,在酒精性失代偿性肝化因子(如‐8)的释放,招募肝脏中的白细胞,从而放大炎症
IL
硬化患者中,长期服用利福昔明可降低门脉高压并发症的发生级联反应。上述变化导致线粒体损伤和内质网应激,干扰肝脏
风险并提高生存率[5]。在一项多中心初步临床研究中,与历史代谢反应,加重肝损伤[10]。炎症级联反应中的各个步骤为
AH
对照组相比,在标准的激素治疗上加入利福昔明后患者总死亡治疗提供了新靶点。
率呈下降趋势,胆红素水平显著下降。但由于样本量小,未见动物实验发现,‐1β和‐1主要通过激活‐1活
ILILCaspase
显著统计学差异[6]。(3)益生菌:益生菌是可以调节现有的肠性和上调库普弗细胞中的炎症小体发挥致病作用。在肝损伤
道菌群特性的微生物总称,可以促进形成肠道抗炎环境。实验小鼠模型中,抑制‐1信号通路可以减轻的肝脏炎症反
ILAH
表明,乳酸杆菌可改善酒精性脂肪性肝炎大鼠模型中酒精应,增强肝细胞再生[11]。是一种重组‐1受体拮抗
GGAnakinraIL
诱导的肠道氧化应激、肠道渗漏和肝损伤。大量研究发现并证剂,近期一项多中心随机对照试验发现,针对治疗,
SAH
实,益生菌具有减轻酒精性肝损伤的作用[7]。(4)粪菌移植、己***可可碱联合锌与单用皮质类固醇治疗相比,生存
Anakin[ra]
(,):使用健康供者粪便菌率相似12。是一种已获许可的‐1β单克隆抗体
fecalmicrobiotatransplantationFMTCanakinumabIL
群移植治疗激素无应答的的初步研究表明,连续7抑制剂,可能会逆转该细胞因子在患者中的不良反应。
SAHdAH
可以改善患者的肝脏疾病严重程度和生存率[8]。在和酒精性肝硬化患者中,趋化因子如‐8、‐1
FMTSAHAHILMCP
同时一项随机临床试验表明,酒精性肝硬化患者进行后(单核细胞趋化蛋白‐1)、2(‐趋化因子配体2型)和
FMTCCLCC
可在短期内降低饮酒的需求[9]。5(‐趋化因子配体5型)等表达增加。在小鼠模型
CCLCCALD
的发病机制与肠道菌群有关,但中肠道微生物中,双2/5抑制剂()减少了巨噬细胞和
ALDAHCCRcenicrivirocCVCT
肝脏2022年8月第27卷第8期·851·
细胞活化,从而使炎症因子释放减少,细胞凋亡及脂肪变性减案。尽管大量研究试图揭示干细胞在肝脏疾病中的治疗潜力,
弱,这表明可能是一种潜在的治疗方法[13]。在酒精但由于缺乏动物模型针对人类特征进行表型分析,干细
CVCAHALD
喂养的小鼠肝细胞及巨噬细胞中‐1增加,‐1缺乏可胞治疗仍处于起步阶段。
MCPMCPALD
通过抑制炎症因子和诱导脂肪酸相关基因氧化保护小鼠免受四、针对改善胆汁酸的肠肝循环的治疗策略
[14]
酒精性肝损伤。胆汁酸的肠肝循环依赖于肠道细菌作用。基于酒精对肠
蛋白转化酶原枯草杆菌素/型(道屏障破坏引起细菌移位等作用,的患者常合并胆汁淤
kxinprocproteconvertaseALD
/,9)主要表达于肝脏,是胆固醇积,使胆汁酸在肝内蓄积引起肝脏的炎症与纤维化。胆汁酸可
subtilisinkxintypePCSKLdL
(‐)代谢的关键蛋白,主要通过调节受体(‐)的以激活肠道中的法尼醇受体(),从而促进成纤维细胞生长
LdLCLdLLdLRFXR
表达与降解调控‐的代谢。阿利珠单抗()是因子19(19)的转录与分泌。19与肝细胞表面受体结
LdLCAlirocumabFGFFGF
一种人源化的1型9单抗,主要用于高胆固醇血症的,———α‐
IgGPCSK合抑制胆汁酸合成途径的限速酶胆固醇7羟化酶
研究。它通过抑制9蛋白阻止‐降解,促进‐(71)的转录,负反馈地抑制胆汁酸合成,同时19还能
PCSKLdLRLdLCCypaFGF
从循环中去除从而发挥降脂作用。动物实验表明,慢性酒精暴刺激胆囊充盈。激动剂和19类似物已经在临床试
露导致肝脏中9表达增加,而通过减弱酒精FXRFGF
PCSKAlirocumab验中用于治疗各种肝脏疾病,包括原发性胆汁性肝硬化和非酒
诱导的炎症因子(‐α,‐1β,‐22,‐33,‐17α,‐2)和[20]
TNFILILILILIL精性脂肪性肝炎()。因此,胆汁酸‐‐19信
趋化因子(‐2和‐1)的表达,减少单核细胞浸NASHFXRFGF
MIPMCPmRNA号通路可能成为的潜在治疗靶点。
润,从而减轻肝脏的脂肪变性、炎症、氧化应激及肝细胞损AH
动物实验显示,肠道限制性激动剂可通
伤[15]。抗9治疗可能成为治疗新方法。FXRfexaramine
PCSKALD过增加15(在小鼠中人19的同源蛋白为15)的
FGFFGFFGF
三、针对肝细胞再生修复的治疗策略[21]
浓度,调节肝脏71和脂质代谢,从而改善小鼠的。
肝脏是一种具有完全再生能力的器官。正常情况下,在肝CypaALD
奥贝胆酸()是鹅去氧胆酸的半合成衍生物,作为一种
部分切除术后的肝再生过程中,残留的肝细胞通过代偿性增生OCAFXR
激动剂对原发性胆汁性胆管炎和非患者显示出良好的
以恢复肝块。而在病理条件下(如急性肝衰竭和慢性肝病中),NASH
疗效。在临床前期试验中,可改善肝脏脂肪变性、纤维化
肝细胞增殖受到抑制,肝脏的再生依赖于局部祖细胞激活和分OCA
和门静脉高压。近期完成的一项随机安慰剂对照临床试验
化。研究表明,慢性乙醇暴露除了通过限制成熟肝细胞的
(02039219),在中重度患者(评分为12~19)
合成及损害正常的信号而损害肝再生外,还可以NCTAHMELD
DNAmiRNA中使用(10/),持续6周,以评估该药物的疗效和安
抑制肝祖细胞()的增殖,并通过信号通路中断祖细OCAmgd
LPCSnail全性,其结果尚未公布。是一种工程化‐19类
胞分化[16]。因此,在进展中,肝脏再生能力的恢复可能成AldaferminFGF
AH似物,一项治疗的期临床研究表明,其可
为治疗的新靶点。AldaferminNASHII
以显著抑制胆汁酸合成,减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程
诸多细胞因子(如‐6、‐α、、‐γ、‐15等)
ILTNFTWEAKIFNIL度[22]。
在促进增殖中发挥重要作用。其中,‐22是‐10家族
LPCILIL除以上途径,的发生、发展还与环境和遗传风险因素
成员之一,在调节组织修复、抗氧化和抗细菌感染中发挥重要ALD
之间存在复杂的相互作用有关。有研究表明,羟基类固醇17‐β
作用。最近有研究表明,和肝星状细胞()表面有
LPCsHSCs脱氢酶13(1713)中的72613567可以降低发生
‐221和‐102高表达。炎症细胞产生‐22与受体‐HSDBrsALD
ILRILRILIL的风险,这种对的保护作用可能成为潜在治疗靶点[23]。
221和‐102结合后,主要通过诱导3的激活,促进AH
RILRSTAT25‐羟基胆固醇3‐硫酸酯253(928)是一种内源性的新
增殖改善肝损伤,同时可以抑制衰老发挥抗纤维HCDUR
LPCsHSCs型细胞内调控分子,通过抑制***转移酶发挥表观遗传
化作用。由于‐221的表达受限,‐22治疗不良反应较小,DNA
ILRIL[24]
因此‐22可能成为治疗的新药物[17]。‐22的激动剂调控脂质代谢、细胞生存和炎症反应。在一项评价‐
ILALDILDUR
‐652是人‐22和2‐的重组融合蛋白。一项在患928在患者中的安全性、药代动力学和药效学的研究中,共
FILIgGFcAHAH
者中开展的剂量递增试验表明,‐652在45μ/剂量以下是纳入19例患者,分别于第1天和第4天静脉输注不同剂
FgkgAH
安全的,第28和42天,评分和血清转氨酶较基线显著量的‐928(包括30、90或150),到第28天无意外及严
MELDDURmg
降低,炎症标志物减少,肝再生标志物上调[18]。粒细胞集落刺重不良反应发生。
激因子(‐)是由活化的单核细胞和巨噬细胞分泌糖基化的总之,作为一种可致死性疾病,目前的治疗方式非常
GCSFAH
多肽。研究表明,患者‐可动员细胞,诱导肝再有限,糖皮质激素也仅能提供短期的生存受益,因而,针对
AHGCSFHSCAH
生,提高生存率。与单独应用己***可可碱相比,‐(5μ/发病机制中的不同途径探索新的治疗方法尤为重要。、
GCSFgFMT
,每12小时皮下注射,连续5)和己***可可碱联合用药后,‐22和可能对患者显示出潜在的治疗获
kgdILAlirocumabSAH
患者34+细胞增多,肝功能明显改善,生存率也显著益,但目前仍需进一步的临床试验证实其安全性。随着对
SAHCDAH
提高[19]。发病机制和病理改变的认知不断取得新突破,将为未来的
AH
干细胞移植和建立3人工肝可以作为肝移植潜在替代方治疗提供更多的新靶点。
D
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