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当前胃癌的预防及治疗策略的综合回顾
张志生
21世纪的美国,已经确诊胃癌的患者的存活率依然保持在
【摘要】胃癌(gastriccancer)是全球相对较为常见的肿瘤31%,而全球则为25%。造成患者存活率低的因素当前发
之一,全世界每年可新增超过100万例病例。它是位列男现了有很多种,其中主要因为大多数病例是在疾病晚期被
性前四大较为常见的肿瘤性疾病之一,同时也栖身女性前诊断出来,导致总体预后不佳。而转移能力强、肿瘤内异
七大较为常见的肿瘤性疾病之中。已知胃癌的发病率与年质性高和化疗耐药性强亦是胃癌存活率低的原因。由于世
龄呈正相关,年龄越大发病率相对越高,其确诊断的中位界各地对该疾病使用的各种分类系统和术语不同,所以根
年龄为70岁。当今医学的多种治疗方法有助于控制这种据Lauren分类的亚型来进行胃癌诊断有可能会造成诊断结
疾病,ⅠA和ⅠB期肿瘤手术治疗的5生存率可增加至果的相对模糊。所以,胃癌是当今医学界内一种比较致命
60%~80%。但是,虽然同为手术治疗方法,Ⅲ期肿瘤患的恶性肿瘤性疾病,在目前的治疗方案或早期检测下,这
者的5年生存率仅为18%。这些数字表明,患者依然需要种疾病没有得到极具意义的控制。所以,我们依然需要更
更有效的预防和治疗策略。通过讨论当前胃癌的预防和治有效的预防和治疗策略,而本综述讨论了当前胃癌的预防
疗措施,以期为研究胃癌治疗提供新思路。和治疗措施,以期为研究胃癌治疗提供新思路。
【关键词】胃癌;预防策略;治疗策略;化疗;靶向治疗;1预治策略

【中图分类号】R735【文献标志码】A胃癌的一级预防策略是在人口层面上的,主要预防策
【文章编号】1004-6763(2022)03-0137-04略分为两点,包括改善饮食****惯和降低幽门螺杆菌感染的
doi:.1004-,而饮食****惯的相对不良以及胃部感染的幽门螺杆
菌这两点是造成胃癌的发生与发展的相对主要原因,胃癌
已知胃癌是致命的恶性肿瘤之一,具有高度侵袭性和二级预防策略是利用现有的资源进行早期检测,主要是内
异质性,早前的统计数据显示,胃癌是全球癌症死亡的第窥镜方法,而内窥镜方法一直作为一个诊断胃部疾病的黄
四大原因,其中晚期的中位生存率低于12个月[1],而每年金标准而存在。

国家[2]。胃癌是一种多因素疾病,包括环境和遗传在内的通过饮食干预进行预防,可能是通过增加新鲜水果和
许多因素均可以影响胃癌的发生和发展[3]。蔬菜的摄入以及限制盐和盐渍食品的消费。生活方式的改
当今医学界在Lauren分类之中,将胃癌主要分为3种变,包括更高水平的体育活动和限制吸烟、饮酒,也可以
亚型,而在WHO制订的胃癌分类系统,胃癌主要被分为4减少得病的风险。水果和蔬菜是维生素C、叶酸、类胡萝
种亚型[4]。Lauren分类系统的制定时间是在20世纪60年卜素的主要来源,它们可能有一定的保护作用,可以延缓
代,根据胃癌细胞的分化程度将患者分为3种亚型:高分化、胃癌的发展,抑制胃癌的发生。在一项欧洲的前瞻性调查中,
低分化和混合型。到了现代,Lauren分类已经得到了相对330例男性和女性胃癌患者进行了多种蔬菜和水果摄入对
[5]
更加精细的分类,并且在原有的3种亚型的基础上又新增胃癌发展的研究,而其结果显示它们主要是对肠型胃癌
加了一个之前未被划分的全新的亚型,即实体性胃肿瘤。具有延缓胃癌发展恶化的作用,而柑橘类水果的摄入可以
同时,还增加了诊断标准中的分子标志物,例如HER2基因。起到预防胃贲门癌的作用。国际癌症研究机构随后的一份
而当今医学界主要使用的另一个分类系统是世界卫生组织报告描述,多吃水果和蔬菜,提高它们的摄取水平,将有
分型,该类分型是原有的Lauren标准的更加进一步的阐述,几率将胃癌的发生和发展的风险降到一定程度。
包括乳头状、管状、印戒状和黏液性4类[4]。
在全世界各地,Lauren分类因其相对简单和在医学界胃癌预防的另一种方法是通过根除幽门螺杆菌来预防
长期使用而被普遍用作胃癌分级的主要诊断方法,该类胃癌的发展。
分级现在已经过充分研究,故而在本文中不再详细关注早在2005年之前就已经有一些学者认为应该把幽门螺
Lauren分类系统。在各个分化类型的胃癌中,高分化胃癌杆菌这种细菌作为一种致病因素来进一步解释胃癌的发生
主要见于年龄大于70岁的患者,这些患者大多为男性,而和发展过程,并呼吁采取诸多的方案来根除人群中广泛感
且其肿瘤体积均相对较大,但是这种亚型总体上比低分化染的境况,以此来限制疾病的发展。
[6]
胃癌有更好的预后。低分化亚型的生存统计数据较差,而近年来有研究通过在欧美多国进行的流行病学分析
且常见于年轻女性。混合亚型则存在于一小部分患者中,得出结论:证明根除幽门螺杆菌可降低健康的、无症状的
通常是男性,并且已知具有高度侵袭性和转移性。在当前感染者的胃癌发病率;然而,对于亚洲国家的情况,该研
究结果并不一定能在不同的人群中得到充分支持。而有研
作者单位:天津市第四中心医院肝胆胃肠外科,天津300000究[7]表明在临床干预试验中,在给幽门螺杆菌感染者服
万方数据
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用抗生素两周后,胃癌前病变的患病率明显下降,但是行腹腔镜下的胃癌组织相关切除术后,他们的术后并发症,
口服大蒜提取物、,由于医生充分考量上述内容后而
的患病率却依然没有下降。在一项2021年进行的前瞻性得到了充分降低[12]。
试验中发现,
进行切除后对幽门螺杆菌进行根除,其结果并没有导致患虽然现代医学中手术治疗胃部恶性肿瘤依然有着举足
者的死亡率降低[8]。另有文献[9]通过研究内镜的手术方法轻重的地位,然而,在胃癌的治疗中,无论在术前进行化
在对早期胃癌及其癌旁组织进行切除后对幽门螺杆菌进行疗,术后进行辅助化疗,还是围手术期内进行化疗全部可
根除的预防作用,发现早期胃癌在内镜下切除术后进行预以对患者的生存产生不可多得的益处。早先进行的一项研
防性的杀灭幽门螺杆菌等治疗方法,可以在一定程度上预究收集了206名胃癌患者的临床资料,并对它们进行了相
防胃癌的复发,其数据显示可能会将胃癌的发病率降低应的评估工作,而其结果发现对于胃癌Ⅱ期以及胃癌Ⅲ期
30%~40%。的患者进行细胞毒性疗法的辅助治疗会导致这型患者的生
[13]。而在美国,
早期发现胃癌需要国家政府的相关财政和人口支持,对于转移性胃癌的治疗,临床医生可以选择并使用许多类
以及可用的优秀卫生服务体系。在日本,早在20世纪60型的化疗药物来对患者进行治疗。这些药物包括目前已知
年代其全国内部已经开始了采用X光片普查法对日本国民的细胞毒性疗法常规使用药物,如抗细胞代谢药、微管蛋
进行了胃部恶性肿瘤的相关大规模的筛查政策。目前,日白生成抑制性药物、嘧啶类似物,也包括单一疗法和二联、
本全国每年有600多万人接受该类筛查。X光片普查法对三联药物组合,下文将对此进行详细解释。
于胃部恶性肿瘤的敏感性为70%~90%,而其特异性则是美国国家癌症指南上说明,对于晚期胃癌患者,理应
80%~90%。筛查政策的结果就是X光片普查法发现的病建议其在手术期前进行相关部位或全身的放化疗或在手术
例的五年生存率比因胃癌相关症状前来就诊进而确定诊断期内进行常规的细胞毒性疗法化疗。从2005年至今,在
的患者的五年生存率高出有大约15%~30%。此外,胃手术期前进行相关部位或全身的放化疗的方法正在逐步被
镜检查对胃癌诊断的敏感性明显高于放射学方法。在人群各个国家及地区广泛采纳并支持。基于MAGIC试验[ECF
研究中,内窥镜方法的敏感性在局限性胃癌的诊断中明显方案:围手术期化疗,使用顺铂、表阿霉素、5-***尿嘧啶
高于其他目前已知的诊断方法。上消化道内窥镜检查现在(5-Fluorouracil,5-FU)]还有SWOGINT-0116试验(麦
已被确立为胃癌诊断的金标准,通过内镜黏膜切除术和内克唐纳方案:在手术后进行化疗,并将应用其中)的结果。
镜黏膜下剥离术可用于早期胃癌的微创治疗。有研究[10]他们的研究发现,对于处于进展期的胃癌患者采用手术与
对胃癌患者进行了放射学和内镜检查的疗效评估,并表示细胞毒性疗法等多种方式治疗将会在患者的总体生存率上
两种筛查方法都可以避免中晚期胃癌的发生和发展。还有得到比仅进行手术切除治疗更好的结果[14]。
研究[11]通过内镜检查降低胃癌患者死亡率的评估,发现与从1970年至今,胃癌的治疗已稳步改善,化疗方案可
对照组(未检查组)相比,在术前36个月内,使用内镜筛分为两组或三组。而FAMTX方案曾作为1990年及后续10
查的胃癌死亡率降低大约30%。余年中治疗早期胃癌的主要使用方案,此方案使用的化疗
2胃癌治疗药物包括阿霉素、5-***尿嘧啶与甲氨蝶呤。ECF方案试验
到目前为止,还没有用于胃食管连接部/胃癌的金标准的结果为在围术期使用此方案来治疗过的胃癌患者大约可
疗法。治疗方案的选择主要基于疾病的阶段、生物标志物以增加36%的5年生存率,而仅进行手术切除癌组织的患
的存在以及医生首选的方案。美国癌症联合委员会癌症分者仅仅提高了大约23%的5年生存率(;
期系统大大加强了胃癌治疗的决策,最新的第8版于201795%~;P=)[15]。而上述方案一
年推出,该分期系统描述了肿瘤通过胃壁层的浸润、淋巴直被使用,直到EOX方案(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)
结受累以及是否存在远处转移。的试验显示卡培他滨和奥沙利铂联合应用可以获得与顺铂
-FU联合使用几乎相同的治疗效率,而且与ECF方案
对于早期胃癌,现代医学更加注重于胃部肿瘤的彻底相比,EOX方案中患者发生较为重大的恶性事件的情况相
切除,而不是注重于患者的化疗活动。患有早期胃癌(Ⅱ对更少。
期及Ⅱ期以下)的患者,其首选的治疗方法往往是通过切就在近期,在一项Ⅲ期临床试验结果呈阳性后,FLOT
除手术来达到将恶性肿瘤去除,而需要采取的手术方式则(5-Fluorouracil也就是5-FU、多西紫杉醇Docetaxel、亚叶
需要根据肿瘤发生的部位和浸润的程度来决定,也可能因酸钙Calciumfolate和奥沙利铂Oxaliplatin)成为了围术期
人而异,但是手术方式通常包括内镜下的胃黏膜切除术、化疗的首选方法之一。在这项研究中,FLOT被给予超过8
远端食管切除术和胃大部或全胃切除术等等。而在美国,周的时间,在手术前后,与ECF(表柔比星+顺铂+卡培
由于高龄人群的胃癌呈现出了较高的发病概率,医生一般他滨)比较。在整个研究中有716名患者被列入其中,这
会同时考虑该患者可能伴随出现的其他各个类型的疾病和些患者都接受了胃腺癌的手术切除治疗,在所有的患者进
如何制定正确有利的手术方式,借以试图提高患者的生活行了40多个月的跟踪调查后终止随访,而这些患者的总生
质量,延长患者的寿命。存时间全部都得到了较为明显延长,证明FLOT有利于胃
早些时候发表的其中一项研究提示,高龄胃癌人群在癌患者的预后[16]。在现代医学的诸多研究中,中晚期胃癌
万方数据
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以及中晚期食管癌患者在围术期内进行FLOT方案辅助化容之一。先前研究出的T900607是一种微管蛋白抑制剂,
疗早就已经成为了业界内公认的标准化疗方式,而且接受可以与秋水仙碱结合位点结合,目前的临床研究主要集中
化疗后患者表现良好。对于身体状况不佳不可承受FLOT于胃食管连接部恶性肿瘤。而T900607微管蛋白生成抑制
治疗的胃癌患者,或者是使用FLOT方案后其效果不明显性疗法的优势在于诸多已有的研究表明无明显的剂量毒性,
的患者,现有的研究均指出可以采用新设计出的FOLFOX但有一些心脏毒性。目前由于缺乏研究资料,故而无法比
方案与CAPOX方案来进行实验性治疗[17]。较T900607微管蛋白生成抑制性疗法与紫杉醇类化疗药物
而今,医学界正在试图对现有的FLOT方案进行更加系在治疗胃部及食管恶性肿瘤的有效性是否存在差异。
统的研究与改良,如,一项Ⅱ期临床研究将雷莫芦单抗添而其他微管蛋白生成抑制药在临床前研究中也提示具
加到FLOT疗法中,并显示出更高的显微镜阴性边缘,然而,有优秀的抗肿瘤效果。例如,FAM83与胃癌的发展呈正相关,
在病理完全反应中未发现任何益处。Ⅲ期试验将确认添加而这种蛋白的敲除导致肿瘤消退。Eg5基因编码的蛋白质
雷莫芦单抗是否可以增加生存优势[18]。而对于HER2阳性则参与了细胞有丝分裂时纺锤体的形成,可被单雌醇等化
的胃部恶性肿瘤患者,也有大量的研究试图以HER2为主合物抑制,此种抗胃部肿瘤的策略能因药物外流上调或其
要导向的治疗方法来延长患者寿命,提高他们的生存质量。他微管蛋白突变而引发反应[20]。这种现象也见于微管相关
有临床试验结果表明,在围术期中采用的FLOT方法的基蛋白4、微管相关蛋白2等的抑制。寻找其他靶向细胞分
础上增加了曲妥珠单抗和培妥单抗可改善淋巴结阴性结果。裂的方法,减少因长期使用紫杉醇化合物导致的肿瘤细胞
然而,由于添加HER2药物时化疗毒性增加,使受试者出耐药则是一个新的研究方向,也是目前已知的胃癌治疗的
现了包括3/4级腹泻和白细胞减少症明显增加的现象[19]。一个最具前景的方向。

虽然现今我们可以选用相当多种的靶向药物,如雷莫现代的许多研究表示,恶性肿瘤患者体内的DNA损伤
芦单抗、彭布罗利珠单抗、曲妥珠单抗等,以期对胃癌的修复蛋白大多数可以检测出较为显著的突变。例如,根据
治疗方面更进一步,但现代医学界仍有一个共识,即我们TCGA公开数据库的调查结果,对约1/5的胃癌患者进行基
需要进一步改进靶向疗法。在以下篇幅中,我们将对正处因检测,其结果中发现如ATM、ATR等DNA修复蛋白基
于临床研究阶段的新型靶向药物及其相关疗法进行较为简因的突变。而这些突变的结果便是细胞内部不断地对受损
单的说明介绍。的DNA进行无效修复,从而导致受损细胞获得了进一步的
,最终导致癌症表型。DNA损伤修复蛋白的烷基化剂,
当今医学界对于酪氨酸激酶抑制剂的研究相较于其他如氮芥,现常被作为靶向治疗药物,有效性相对一般,但
类型的靶向药物是较为广泛的,如伊马替尼、万达尼布等是出现的各种耐药机制已被确定[21-22]。
均有丰富的研究资料。该类药物可以对酪氨酸激酶进行抑聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP)这类药物正被用于
制,从而达到抑制细胞有丝分裂,促进肿瘤细胞程序化死胃癌临床实验之中。PARP作为已知的重要蛋白质,参与
亡的作用。如今,我们已经分离出了90余种此类激酶的编了包括细胞内部的DNA损伤位点募集相关的反应蛋白在内
码。而酪氨酸激酶抑制剂在人体内的作用就是促进细胞内的多种正常细胞生理过程,以便于细胞执行修复过程。使
的磷酸化,进而调控细胞的生存过程,如HER2、EGFR、用聚ADP核糖聚合酶抑制药物现今已被世界各国的医务工
VEGF和MET等等。作者认定为治疗包括前列腺癌在内的恶性肿瘤的重要化疗
但是,我们需要进行更多的研究工作,以确定胃癌患药物之一:聚ADP核糖聚合酶抑制性药物可以通过限制
者能否真正的通过使用酪氨酸激酶抑制剂治疗而得到相应DNA损伤修复功能,增加了癌细胞对于PARP抑制剂的敏
的益处,或研究出新的靶点以期对所有胃癌患者都可以起感性,从而对肿瘤细胞的合成造成致死作用[23-24]。聚ADP
到较为明显的抗肿瘤作用。酪氨酸激酶抑制剂显然不是一核糖聚合酶抑制剂,如鲁卡帕利、奥拉帕利和尼拉帕利目
种一刀切的治疗方法,而且酪氨酸激酶抑制剂对于现今已前正处在对胃癌的前临床和临床研究试验中。早些时候,
知的胃癌类型,其治疗效果是非常有限的。所有,我们当奥拉帕利在一项针对亚洲人群的胃癌研究实验中进行了测
前的任务是收集该酶抑制剂敏感的胃癌患者的资料,对他试,其目的在于确认聚ADP核糖聚合酶抑制剂能否对ATM
们进行研究性治疗,以最大限度地提高疗效。缺乏症患者产生明确效果。但是,不幸的是,实验结果表
。而另一项临床试验有着
而另一种目前研究甚广的靶向疗法是微管蛋白生成抑相近的结论,这个实验的研究结论为奥拉帕利联合应用紫
制性疗法。诸多研究在低分化(弥漫性)胃癌中发现,抑杉醇化合物的胃癌患者生存时间并没有比单独应用紫杉醇
制微管蛋白生成可导致细胞程序化死亡效果明显增强。这化合物的胃癌患者延长[25]。作为单药治疗,聚ADP核糖聚
一概念并不新颖,因为早已存在有使用紫杉醇化合物等药合酶抑制剂的总体效益似乎也不太理想,但目前有一项Ⅱ
物对微管蛋白生成产生抑制作用的方法来治疗肿瘤性疾病期试验测试了雷莫芦单抗与奥拉帕利的联合治疗效果。而
的先例。且,有明确的结果提示雷莫芦单抗与奥拉帕利的联合治疗
细胞骨架成分一直是基础医学研究的热点之一,如微是合理的,因为研究发现,低氧模拟中可以使胃癌细胞对
管蛋白、驱动蛋白等都存在有相当多的研究资料,同时针聚ADP核糖聚合酶抑制剂更加敏感,因为它们对胃癌细胞
对这些蛋白而研发出的抗肿瘤药物亦是本次讨论的重点内中的同源重组途径具有抑制作用。简言之,当前我们应当
万方数据
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通过更大量的研究结论来证明聚ADP核糖聚合酶抑制药在IncidenceintheNationalCancerScreeningProgram[J].J
胃部恶性肿瘤中单独使用或者是联合应用是有效果的,因ClinMed,2021,11(1):230.
为卵巢癌应用聚ADP核糖聚合酶抑制剂的治疗效果明显成[12]ChaJH,
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功于胃癌的治疗。
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瘤,每年确诊人数众多,而其防治策略仍然是医学界一个尚modulationandmicroRNAsingastriccancer:prognostic
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影响要比发达国家严重得多。营造更加优秀的卫生环境,在3111-3127.
[14]ZaidiA,KhanA,DuvalC,
全民中展开幽门螺杆菌的普查以及根除工作,做好这些预防
PerioperativeChemotherapyversusPostoperative
工作都可以为作为世界上最大的发展中国家的中国减少每年ChemoradiotherapyforOperableStomachCancer:A
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