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·专家论坛·
儿童急性肝衰竭的肝移植治疗
王能里,谢新宝
复旦大学附属儿科医院儿童肝病中心,上海201102
摘要:儿童急性肝衰竭(PALF)是一种罕见的综合征,致死率高。肝移植仍然是目前PALF唯一疗效肯定的治疗方法。近年来,
我国儿童肝移植技术日趋成熟,已显著改善PALF预后。但PALF进行肝移植仍存在许多问题,充分讨论PALF患儿行肝移植术术
前、术中和术后存在的客观问题,将进一步改善PALF患儿的整体预后。
关键词:肝功能衰竭,急性;儿童;肝移植;手术后并发症
Livertransplantationforpediatricacuteliverfailure
WANGNengli,XIEXinbao.(CenterforPediatricLiverDiseases,Children’sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)
Correspondingauthor:XIEXinbao,******@
Abstract:Pediatricacuteliverfailure(PALF)isararesyndromewithhighmortality,andatpresent,livertransplantationisstilltheonly
,thetechnologyoflivertransplantationinchildrenhasbecomemoreandmoremature
,therearestillmanyproblemsinlivertransplantationfor
,during,andafterlivertransplantationmayfurtherimprovetheover-
allprognosisofPALFpatients.
Keywords:LiverFailure,Acute;Child;LiverTransplantation;PostoperativeComplications
儿童急性肝衰竭(pediatricacuteliverfailure,PALF)1 PALF的预后预测
是一种罕见的综合征,病因多样且因年龄而异。PALF的临床上,通常用敏感度、特异度和受试者工作特征曲
临床表现主要包括黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病。区线下面积(AUC)来评价PALF预后预测模型的效力,只
别于***急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF),PALF的有AUC>[1]。临床应用
[1]
定义并不强调既往是否有基础肝病,因为一些遗传代PALF预后预测模型时,应注意平衡敏感度和特异度的关
谢性肝病患儿可以ALF起病。目前,PALF通常被定义系:(1)降低敏感度,可能导致更多预后不良(死亡)的
为:急性起病的肝脏疾病,出现维生素K1无法纠正的凝PALF患儿未能进入肝移植队列;(2)降低特异度,则可能
血障碍,且凝血酶原时间(PT)>20s或国际标准化比值使一些预后良好(可以自体肝存活)的PALF患儿接受不
(INR)>,可伴或不伴有肝性脑病;或伴有肝性脑病,必要的肝移植治疗。《中国儿童肝移植临床诊疗指南
[2]
PT>15s或INR>。(2015版)》[3]推荐使用终末期肝病(modelforend-stage
PALF虽然少见,但致死率高,常需要肝移植。肝移liverdisease,MELD)模型或儿童终末期肝病(pediatric
植仍然是目前PALF唯一疗效肯定的治疗方法,儿童肝移end-stageliverdisease,PELD)评分评估终末期肝病患儿的
植病例中约15%的病因是ALF。相当比例的PALF患儿疾病严重程度,推荐使用肝脏损伤单元(liverinjuryunits,
(包括进入肝移植队列的PALF患儿)可以自体肝存LIU)评分指导儿童爆发型肝衰竭的手术时机选择。
[2]
活,因此准确预测PALF患儿的预后极为重要, PELD评分 PELD评分主要适用于12周岁以下儿
PALFPALF
定哪些患儿接受肝移植治疗。理想的预后童,评估儿童终末期肝病的严重程度,评分≥29分提示预
PALF
预测模型应该能够准确区分患儿的预后,即自体肝后不良。PELD评分纳入了5个比较客观的指标,包括年
PALF
存活还是死亡,可帮助医生做出正确的临床决策。龄、血清白蛋白(g/L)、INR、血胆红素水平(mg/dL)和生
预后预测模型通常具备以下特点:(1)临床指标稳定且易
长发育情况。PELD的计算公式:(若年龄<1岁)-
得;(2)有较高的敏感度和特异度。
×ln血清白蛋白+×ln血清胆红素+×
lnINR+(发育落后于同年组2个标准差)。值得注
意的是,PELD评分不适用于接受某些特殊治疗的PALF
DOI:.1001-
收稿日期:2021-12-13;录用日期:2021-12-20患儿,比如接受人工肝治疗的PALF患儿,因为人工肝治
通信作者:谢新宝,******@、白蛋白及INR。
万方数据
王能里,
LIU评分 LIU评分可适用于18周岁以下的PALF(smallforsizesyndrome,SFSS)的发生和移植物失功
患儿,主要纳入以下3个指标:血清胆红素(mg/dL)、能[9],因此LDLT可能更适用于婴幼儿。对于大年龄
PT(s)或INR、血氨(μmol/L)。LIU评分分为PT评分法组PALF患儿,选择LDLT时应充分评估LDLT对供者
和INR评分法。PT评分法的计算公式:LIU评分(PT)=的影响。
×血清胆红素+×PT峰值+× 辅助肝移植 辅助肝移植保留受者的部分或全部
值。INR评分法的计算公式:LIU评分(INR)=×肝脏,并植入供者的部分肝脏,其中植入的肝脏处于辅助
血清胆红素+×INR峰值+×血氨峰值。通地位。辅助肝移植可适用于遗传代谢性肝病(非肝硬化
常认为两种评分均可适用于PALF患儿的预后预测,但由性)与PALF。遗传代谢性肝病患儿的肝脏只存在某些特
于PT测得值在不同实验室间存在明显的差异,限制了定的代谢缺陷,往往仅需植入少量的正常肝组织即可纠
PT评分法的临床应用;INR相对更稳定,LIU评分(INR)正该代谢缺陷,因此理论上辅助肝移植是某些遗传代谢
可能有更强的适用性。LIU评分(INR)>295分是肝移性疾病患儿比较理想的选择。而对于有望自体肝恢复功
植较强的指征[4]。能的PALF患儿,辅助肝移植可帮助PALF患儿安全渡过
KCH(King’sCollegeHospital)评分 KCH评分主要肝衰竭期,为受者自体肝功能恢复提供机会,并可避免终
用于***ALF预后预测,共纳入了以下几个指标:年龄、生服用免疫抑制剂[10]。但由于辅助肝移植手术技术难
INR、肝性脑病、血清胆红素、肾功能和乳酸。区别于***度高,存在一定的技术问题:(1)如何平衡自体肝和植入
ALF,PALF患儿诊断时往往没有肝性脑病表现,因此PALF肝的供血问题;(2)如何克服受者腹腔容积小的问题。此
预后预测并不首选KCH评分。研究[5]表明,将KCH评分外,如何筛选有望自体肝恢复功能的PALF患儿也是一项
应用于PALF预后预测导致较低的敏感度和特异度。挑战。这些问题限制了辅助肝移植在PALF中的推广应
WD指数(Wilson’sIndex) WD指数是一种病因特用。由于辅助肝移植的总体疗效优于人工肝[11],辅助肝
异性的PALF预后预测模型。WD指数共纳入了5个指标,移植仍然是PALF的一个治疗策略。
包括血清胆红素(μmol/L)、INR、谷草转氨酶(U/L)、 ABO血型不相容肝移植(ILT) ILT即肝移植供者
胞计数(109/L)和白蛋白水平(g/L)。当评分>11分时和受者的ABO血型不相容。与ABO相容肝移植(ABO-
提示预后不良,其敏感度和特异度分别为93%和compatiblelivertransplantation,CLT)相比,3年内ILT移
97%[6],提示病因特异性的PALF预后预测模型可以实植物存活率明显降低,排斥反应和胆道并发症等明显增
现更准确的预后预测。加[12]。但在急需肝移植、血型相符的供者不可得时,ILT
此外,动态评估也可有效提高PALF预后预测的准仍然是挽救PALF患儿生命的唯一选择,为等待合适供者
确性[7]。赢得时间。由于婴幼儿免疫系统和补体系统发育不成
2 PALF的肝移植手术方式熟,婴幼儿期行ILT和行CLT的受者移植肝存活率相
儿童肝移植的手术方式主要有原位全肝/部分肝移植和当[13]。当受者接受ILT时的年龄<1岁,则5年生存率
辅助性肝移植[2]。原位肝移植是最经典的术式,但由于供肝可达到76%以上;但1岁以上儿童接受ILT的远期效果
短缺、术前准备时间不足,在儿童肝移植中活体供肝肝移植并不理想[14]。因此,ILT主要适用于无法获得ABO血型
(livingdonorlivertransplantation,LDLT)、辅助肝移植和ABO相容供肝的1岁以内儿童。ILT术前必须予预处理,主要
血型不相容肝移植(ABO-incompatiblelivertransplantation,是通过血浆置换和/或利妥昔单抗(375mg/m2)有效降低
ILT)的实践越来越多,并有逐年增高趋势。血清中血型抗体滴度(1∶8以下);术中行肝脏灌注,术后
活体供肝肝移植(LDLT) 切取健康捐肝人部分肝联合适用免疫抑制剂。体液性排斥反应和过度免疫引起
脏作为供肝的肝移植手术称为LDLT,其中如果供体和受的重症感染是ILT的严重并发症[15]。
体存在血缘关系,则称为亲体肝移植。LDLT在一定程度3 PALF的肝移植术后并发症管理
上克服了供肝短缺的问题,成为亚洲部分国家PALF肝移随着肝移植技术的日臻成熟,肝移植受者5年存活
植最主要的术式[8]。与传统的尸体肝移植相比,LDLT率已较前明显改善,但肝移植术后并发症仍影响受者的
具有以下优势:(1)术者可以更好地选择手术时机;(2)生活质量、长期存活。肝移植的常见并发症有移植物失
供肝离体(缺氧)时间短,提高了供肝质量;(3)组织相容功能、血管并发症、胆管并发症、感染并发症、排斥反应、
性好,肝移植排斥风险降低。但LDLT同时也对供者造成代谢并发症等[3,16]。对于PALF,由于准备时间不足、手
很大的心理压力,因为供肝可造成供者死亡或者其他潜术方式比较复杂,因此对于因PALF进行肝移植的受者,
在的并发症风险。由于移植物占体质量比(grafttobody应更加关注血管并发症和排斥反应。此外还应注意原发
weightratio,GRBWR)>%才能有效避免小肝综合征病的进展,甚至原发病的复发可能。
万方数据
280临床肝胆病杂志第38卷第2期2022年2月 JClinHepatol,,
血管并发症 血管并发症可发生在肝动脉、门静脉[2]SQUIRESRHJr,SHNEIDERBL,BUCUVALASJ,
liverfailureinchildren:Thefirst348patientsinthepediatric
和肝静脉(移植肝流出道),主要包括血管狭窄和血管内acuteliverfailurestudygroup[J].JPediatr,2006,148(5):
血栓形成。肝动脉血栓形成,肝移植受者多表现转氨酶652-:..
急剧增高;门静脉血栓形成,除肝功能急剧恶化外,肝移[3]OrganTransplantationBranch,ChineseMedicalDoctorAsso-
ciation,ChineseSocietyofOrganTransplantation,Chinese
植受者还可出现门静脉高压的临床表现;
狭窄、门静脉狭窄和移植肝流出道梗阻时,肝移植受者的transplantationinChina(2015)[J].JClinHepatol,2016,32
临床表现多样,取决于血流受阻的轻重程度。多普勒超(7):1235-:.1001-.
.
声是首选的诊断方式,血管造影可进一步明确诊断。中华医学会器官移植学分会,中国医师协会器官移植医师分会.
排斥反应 肝移植后排斥反应包括超急性、急性、中国儿童肝移植临床诊疗指南(2015版)[J].临床肝胆病杂志,
慢性排斥反应和移植物抗宿主病。超急性排斥反应发生2016,32(7):1235-:.1001-
.
在开放血流后数分钟至数小时内,主要见于ILT;临床上[4]LUBR,ZHANGS,NARKEWICZMR,
表现为严重肝功能异常伴凝血功能障碍,引起移植失败。liverinjuryunitscoringsystemtopredictsurvivalinamultina-
急性排斥反应常发生在肝移植术后1周左右;临床上出tionalstudyofpediatricacuteliverfailure[J].JPediatr,2013,
162(5):1010--:.2012.
现黄疸并进行性加重,伴GGT增高和凝血功能障碍;.
织病理学是诊断急性排斥反应的金标准,轻度排斥反应[5]SUNDARAMV,SHNEIDERBL,DHAWANA,’s
时应调整他克莫司剂量,中度和重度排斥反应时应予激CollegeHospitalCriteriafornon-acetaminopheninduceda-
cuteliverfailureinaninternationalcohortofchildren[J].JPe-
素冲击治疗。慢性排斥反应又称胆管消失综合征,多发diatr,2013,162(2):319-:.
生在肝移植术后数月至数年,尚无理想的治疗方案;.
GGT[6]DHAWANA,TAYLORRM,CHEESEMANP,’s
上表现为增高,伴或不伴有黄疸;慢性排斥反应的diseaseinchildren:37-yearexperienceandrevisedKing’s
诊断依赖于病理检查。移植物抗宿主病多发生在移植后scoreforlivertransplantation[J].LiverTranspl,2005,11(4):
数周,早期诊断困难,晚期可出现皮疹、腹泻和骨髓移植441-:.
[17][7]KUMARR,SHALIMAR,SHARMAH,-
等临床表现;典型皮损病例可行皮肤活检进行诊断。vationandvalidationofearlydynamicmodelforpredictingout-
肝移植后原发病复发和进展 区别于***肝移comeinpatientswithacuteliverfailure[J].Gut,2012,61
植,遗传代谢性肝病是儿童肝移植的重要病因,占儿(7):1068-:-2011-301762.
[8]YAMASHIKIN,SUGAWARAY,TAMURAS,
15%~25%[18]
童肝移植总量的。除肝脏受累外,比afterlivingdonorlivertransplantationforacuteliverfailurein
较多的遗传代谢性肝病存在肝外表现;当肝移植无法Japan:Resultsofanationwidesurvey[J].LiverTranspl,
纠正肝外的代谢缺陷时,肝外表现可能进展,如酪氨2012,18(9):1069-:.
[9]UEMOTOS,INOMATAY,SAKURAIT,-
酸血症患儿的肾脏损害、线粒体病患儿的神经系统损ertransplantationforfulminanthepaticfailure[J].Transplanta-
害等。当严重突变导致受者肝细胞某种膜蛋白表达tion,2000,70(1):152-157.
缺失,植入供者的正常肝脏后,受者产生针对该蛋白[10]WEINERJ,GRIESEMERA,ISLANDE,-
comesofauxiliarypartialorthotopiclivertransplantationinpre-
的特异性抗体,可导致原发病复发,如进行性家族性adolescentchildrenwithfulminanthepaticfailure[J].Liver
[19]
肝内胆汁淤积症2型。Transpl,2016,22(4):485-:.
4 结语[11]RELAM,KALIAMOORTHYI,
auxiliarypartialorthotopiclivertransplantationforacuteliver
我国儿童肝移植技术日趋成熟,儿童肝移植已显著failure[J].LiverTranspl,2016,22(9):1265-:
改善PALF的预后。充分讨论PALF的病因、.
移植时机、选择最合适的肝移植手术方式、科学管理防治[12]DONGHM,DAIY,ZHANGXX,-
peuticeffectsonpatientswithABO-incompatibilitylivertrans-
肝移植术后并发症,将进一步改善PALF预后。plantation[J].OgranTransplantation,2016,7(5):370-
:.1674-.
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。董红锰,代扬,张欣雪,
分析[J].器官移植,2016,7(5):370-:.
作者贡献声明:王能里撰写文章;谢新宝拟定写作思路,-.
修改文章并最后定稿。[13]HONDAM,SUGAWARAY,KADOHISAM,-term
outcomesofABO-incompatiblepediatriclivingdonorliver
transplantation[J].Transplantation,2018,102(10):1702-
参考文献::.
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sivetherapyandrejectionoflivertransplantationinChina王能里,[J].临床肝胆
(2019edition)[J].OgranTransplantation,2021,12(1):8-病杂志,2022,38(2):278-281.
(本文编辑:刘晓红)
·国外期刊精品文章简介·
JournalofHepatology|利用单细胞RNA测序发现在ErbB通路突变的胆囊癌中
存在MDK依赖免疫抑制微环境
胆囊癌是胆道系统最常见的癌症,具有恶性程度高、对放化疗不敏感等生物学特征,目前治疗手段主要依靠手
术,总体预后极差。上海市胆道疾病研究重点实验室团队前期运用全基因组外显子和靶向测序技术,在国际上首次
系统阐述胆囊癌基因突变谱,发现ErbB信号通路的突变与胆囊癌患者预后呈正相关。该研究旨在探讨在肿瘤微环
境中各个细胞亚群如何参与调控ErbB信号通路突变胆囊癌的发生发展。
通过对13例术前未经任何治疗的胆囊癌患者癌和癌旁组织进行单细胞RNA测序,揭示肿瘤异质性和细胞间的
相互作用。进一步通过WES分析探索与肿瘤恶性相关的基因组变异。采用bulkRNA测序、免疫组化、免疫荧光和功
能实验来研究有无ErbB通路突变的组织间差异性。
该项研究首次构建胆囊癌微环境单细胞转录图谱,从获得的114927个细胞中鉴定出16种细胞类型,其中上皮
细胞、M2巨噬细胞和调节性T淋巴细胞(Treg)在ErbB通路突变的肿瘤中占优势。发现上皮细胞亚型1、2和3主要
见于胆囊腺癌,亚型4见于胆囊腺鳞癌。揭示带有ErbB信号通路突变的胆囊癌中1型/2型上皮细胞比例显著升高,
并通过分泌MDK与巨噬细胞上表达的LRP1相互作用,促进巨噬细胞由M1型向M2型分化。此外,M2型巨噬细胞
通过分泌更多的细胞因子CXCL10,与Treg上的CXCR3相互作用,促进胆囊癌细胞的免疫逃逸发生。MDK升高与胆
囊癌患者总体生存率低相关。该研究结果全景式分析了胆囊癌微环境中肿瘤细胞和免疫细胞的特征,揭示了这些细
胞共同驱动ErbB通路突变肿瘤的恶性转化机制,对胆囊癌的诊断和新免疫疗法的开发与应用具有重要意义。
摘译自ZHANGY,ZUOC,LIUL,-cellRNA-sequencingatlasrevealsanMDK-dependentimmunosuppres-
siveenvironmentinErbBpathway-mutatedgallbladdercancer[J].JHepatol,2021,75(5):1128-:/
.
(上海市胆道疾病研究重点实验室张一鉴刘颖斌报道)
万方数据