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DOI:.·“迈瑞杯”临检发展专栏·
基质金属蛋白酶3在类风湿关节炎疗效观察中的临床
价值
杨平1a,张孝山2,陶月1a,宁明哲1a,徐志晔1a,朱益佳1a,梁军1b,沈瀚1a(
科,,南京210008;,湖北荆州434025)
摘要:目的探讨血清基质金属蛋白酶3(MMP-3)在类风湿关节炎(RA)疗效观察中的临床价值。方法选取2020年5月至
2021年4月南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科确诊为RA的患者81例,同时选取体检健康者30名。用胶乳免疫比浊
法分别检测类风湿因子(RF)、MMP-3;免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)、抗链球菌溶血素O(ASO);吖啶酯化学发光法检测
抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP);ELISA法检测抗突变型瓜氨酸化波形蛋白(anti-MCV);魏氏法检测红细胞沉降率(ESR);间接
免疫荧光法检测抗角蛋白抗体(AKA)。采用U检验分析两组间差异,Spearman秩相关分析MMP-3与RA疾病活动相关临床
指标的相关性。入组8例连续口服甲氨蝶呤(MTX)稳定剂量(~25mg)治疗的活动性RA患者,观察其治疗前基
线水平、第28天、第57天、第85天的血清MMP-3的变化。采用配对样本t检验进行差异性分析,Pearson相关分析其相关性。
结果RA患者血清中MMP-3浓度显著高于体检健康者,MMP-3与CRP、ESR和RF呈正相关(、、)。
经MTX稳定剂量治疗后第85天的RA患者MMP-3、28处关节疾病活动度评分(DAS28)、28处关节压痛关节数(TJC28)、28
处关节肿胀关节数(SJC28)等均显著降低,而且血清MMP-3水平与DAS28-ESR评分和患者总体评价呈正相关,相关系数r分
。结论动态监测血清MMP-3变化可以用于评估RA的疾病活动程度。
关键词:类风湿关节炎;基质金属蛋白酶3;甲氨蝶呤
中图分类号::A
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种联盟(AmericanCollegeofRheumatology/andtheEu-
慢性自身免疫性疾病,可导致关节破坏、残疾和患ropeanLeagueAgainstRheumatism,ACR/EULAR)
[1-3]
者过早死亡。在RA治疗中,动态监测RA的疾2010年共同修订的RA诊断标准。选择同期体检
病活动度对于RA的预后至关重要。基质金属蛋健康者30名作为对照组,其中,男10名,女20名,
白酶3(matrixmetalloproteinase3,MMP-3)作为与年龄范围26~79岁,无严重心、肝、肾等功能不全,
RA关节滑膜炎症的直接相关指标,近期逐渐受到无神经或精神疾病,无恶性肿瘤。两组间年龄、性
[4]
国内外学者的关注。研究表明,MMP-3结合7-别差异无统计学意义,见表1。同时,收集8例严格
关节超声评分可以用于评估中度到重度RA的疾入组的经MTX稳定剂量治疗的成年活动性类风湿
[5][6]
病活动度和治疗反应监测。Shiozawa等研究关节炎患者,动态检测其治疗前、第28天、第57
表明,MMP-3可以作为接受甲氨蝶呤(methotrex-天、第85天的血清MMP-3水平。收集28处关节
ate,MTX)单药治疗的RA患者结构缓解的预测因压痛关节数(tenderjointcount,TJC28)、28处关节
子。本研究旨在通过检测RA患者组与健康人对肿胀关节数(swollenjointcount,SJC28)、28处关节
照组血清MMP-3水平及其临床相关指标,初步探疾病活动度评分(diseaseactivityscore,DAS28)C
究MMP-3在RA疗效观察中的临床价值。反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、DAS28-ESR、患
者总体评价等疗效评价指标,根据ACR改善标
1对象与方法
[7]
准对RA患者治疗的临床反应进行评估。本研

在南京大学医学院附属鼓楼医院就诊的RA患者审核批准(项目编号:2021-280-01)。
81例,其中,男15例,女66例,年龄范围16~
岁。RA患者符合美国风湿病学会及欧洲抗风湿病分析仪(美国贝克曼库尔特公司),ADCELISA600
作者简介:杨平,1989年生,男,主管技师,硕士,长期从事免疫学检验工作。
通信万方数据作者:沈瀚,主任技师,E-mail:******@。
·210·临床检验杂志2022年3月第40卷第3期ChinJClinLabSci,,,
全自动酶免工作站(烟台艾德康公司),SRS100/IIMCV;在SRS100/II全自动血液沉降检测仪上采用
全自动血液沉降检测仪(奥地利格雷那公司),iF-魏氏法检测ESR;在sprinterXL全自动间接免疫荧
lash3000化学发光免疫分析仪(深圳亚辉龙公司),光操作/酶联免疫一体机上采用间接免疫荧光法检
sprinterXL全自动间接免疫荧光操作/酶联免疫一测AKA,并在欧蒙EUROstarIIIplus显微镜下进行
体机(德国欧蒙公司)。CRP测定试剂盒、抗链球荧光片判读。
菌溶血素O(antistreptolysinO,ASO)测定试剂盒、
类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)测定试剂盒(。计数资料中的分类数
川迈克公司),抗突变型瓜氨酸化波形蛋白抗体据采用频数和百分比(n,%)表示,组间比较采用卡
(anti-mulatedcirtrullinatedvimentinantibody,anti-方检验或Fisher确切概率法;正态分布的定量数据
MCV)测定试剂盒(德国ORGENTEC公司),抗角以均数±标准差(x■±s)表示,组间比较采用t检验,
蛋白抗体(antikeratinantibody,AKA)测定试剂盒采用Pearson相关检验相关性;非正态分布的定量
(德国欧蒙公司),抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic数据用中位数(25分位数,75分位数)[M(P25,
citrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)测定试剂盒P75)]表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验,
(深圳亚辉龙公司),MMP-3测定试剂盒(中国积水采用Spearman秩相关检验相关性;患者治疗前后
医疗科技公司)。指标若服从正态分布,治疗前后差异分析采用配对
,若不服从正态分布,则采用配对秩和
腹外周血,ESR检测用枸橼酸钠抗凝管,其余项目检验。以P<。
用分离胶促凝管,以3000×g相对离心力的速度离
2结果
心10min,分离血清,剩余标本于-80℃保存待用。

疫比浊法分别检测RF、MMP-3,免疫比浊法检测差异无统计学意义,;RA
CRP、ASO;在iFlash3000化学发光免疫分析仪上采组的AKA、RF、anti-CCP、anti-MCV、MMP-3、ESR均
用吖啶酯化学发光法检测anti-CCP;在ADCELISA较正常组差异有统计学意义,。见
600全自动酶免工作站采用ELISA法检测anti-表1。
表1研究对象血清指标基本信息[M(P25,P75)]
组别健康人对照(n=30)类风湿关节炎(n=81)Z值P值
男[n(%)]10()15()-
年龄(岁)(,)(,)-
AKA阳性[n(%)]0()42()-
CRP(mg/L)(,)(,)-
RF(IU/mL)(,)(,)-
ASO(IU/mL)(,)(,)-
anti-CCP(RU/mL)(,)(,)-
anti-MCV(U/mL)(,)(,)-
MMP-3(ng/mL)(,)(,)-
ESR(mm/h)(,)(-)-
注:与健康人对照组相比,采用Mann-WhitneyU检验。AKA,抗角蛋白抗体(antikeratinantibody);ASO,抗链球菌溶血素O(anti-streptolysin
O);anti-MCV,抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(anti-mulatedcitrullinatedvimentinantibody);ESR,红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate)。
-3水平与临床各项指标之间的相关性分表281例RA患者MMP-3水平与其他指标的相关性分析
析经Spearman相关分析,RA组患者血清MMP-3项目rs值P值

水平与ESR、CRP和RF呈正相关,与ASO、
anti-CCP及anti-MCV无明显相关性。见表2。
ASO-
CCP-
MCV-

万方数据
临床检验杂志2022年3月第40卷第3期ChinJClinLabSci,,,·211·
-3对经MTX治疗的活动性RA患表38例RA患者经MTX治疗的疗效评估(x■±s)
MTX治疗前MTX治疗85d
者的疗效评估多数患者经MTX治疗后MMP-3tP
项目n=8n=8值值
85dMMP-3()()
水平呈下降趋势。治疗前与治疗的水MMP-3(ng/mL)±±
平差异有统计学意义,见表3。同时,临床数据也表CRP(mg/L)±±
明,RA活动性患者经MTX治疗85d后的TJC28、ESR(mm/h)±±
±±
SJC28DAS28-CRP3
和评分均显著降低,见表。±±
一步分析发现,MMP-3与DAS28-ESR评分和患者总DAS28-±±
体评价呈正相关,,DAS28-±±
±±
见图1。
注:A,治疗前后血清MMP-3与DAS28-CRP评分的相关性分析;B,治疗前后血清MMP-3与DAS28-ESR评分的相关性分析;C,治疗前后血
清MMP-3与患者总体评价的相关性分析。
图1治疗前与治疗后85d血清MMP-3与DAS28-CRP评分、DAS28-ESR评分以及患者总体评价的相关性分析
3讨论床指标的相关性分析中,发现血清MMP-3与ESR、
CRP、RF具有一定的相关性,其中与CRP的相关性
RA
主要临床表现为侵蚀性关节炎,可发生于r=<=<
[8]最好(s,),次之(s,
任何年龄。目前,RA的发病机制尚不明确,以滑
)。血清MMP-3与ESR、CRP以及RF水平呈
膜炎、血管翳形成为基本病理表现,最终导致关节正相关,这与孙艳艳等[14]研究结果一致,这可能是
[9]RA
畸形和功能丧失。当前临床治疗重点在于由于RA患者处于炎症状态时,会释放出大量细胞
寻求有效指标来预测疾病活动性,以便于评估疾病因子,导致CRP和ESR升高的同时也刺激MMP-3
MMP-3
的进展和选择合适的治疗方案。产生于滑的高表达,所以MMP-3可作为反映RA疾病炎症状
膜细胞和软骨细胞,其基质特异性是构成软骨的蛋态严重程度的标志物。同时,血清MMP-3与CCP
白多糖。通常情况下伴随RA的发展,滑膜呈现炎相关性分析结果与王晓霞等[15]研究结果一致,
症反应而引起增生。随着滑膜增生,MMP-3在滑膜MMP-3与CCP并未见相关性,即阳性或高滴度的
表层细胞上大量产生。滑膜表层细胞上产生的RF、APF、AKA、anti-CCP存在时,MMP-3水平不一
MMP-3存储在关节液中,关节液中的MMP-3经由定同时增高。
血管和淋巴管转移到血液中循环。MMP-3由软骨MTX是目前治疗RA的一线药物,各国指南中
细胞和滑膜细胞被炎症细胞因子刺激而分泌,并密均建议,一经确诊RA,推荐首选单用MTX作为治
切参与软骨破坏。除了软骨破坏作用外,MMP-3还疗药物。本研究对8例经MTX稳定剂量治疗过程
可以激活其他MMP,包括MMP-2和MMP-9,这是中的成年活动性RA患者的血清样本进行治疗前、
[10]
导致软骨降解的重要原因。RA患者的滑膜液后血清MMP-3的动态监测。研究发现,血清
含有丰富的MMP-3,在滑膜液的MMP-3敏感区域MMP-3整体水平随着治疗周期的不断推进而逐渐
切割蛋白多糖核心蛋白。血清MMP-3水平是滑膜下降。与基线水平相比,在治疗后85dTJC28、
[11]
炎与RA疾病活动相关的直接指标。RA患者血SJC28、DAS28-CRP、DAS28-ESR、患者总体评价等
清、关节滑膜及滑液均有MMP的高表达,MMP-3疗效评价指标均呈下降趋势,表明RA患者经MTX
[12-13]
水平可以作为RA诊疗观察的标志物。治疗临床症状整体得到改善,其中,治疗前后血清
本研究表明,RA组患者的MMP-3水平显著高MMP-3、TJC28、SJC28、DAS-CRP均差异显著,这与
万方数据[4]
于健康人对照组,差异有统计学意义。同时在与临Lerner等报道的MMP-3可以作为RA患者活动
·212·临床检验杂志2022年3月第40卷第3期ChinJClinLabSci,,,
性和治疗效果评估的可靠标志物的结论相一致。structuralremissioninRApatientstreatedwithMTXmonotherapy
然而,个别患者血清MMP-3出现先升后降的趋势[J].ArthritisResTher,2016,18:55.
[7]FelsonDT,AndersonJJ,BoersM,-
且其关节痛症状仍在持续,-
MTX
性,部分患者对单药治疗不敏感,疗效进展比tis[J].ArthritisRheum,1995,38(6):727-735.
较慢,建议需要更换治疗方案或者采取联合用[8]
[16]
药。相关性分析发现,血清MMP-3与[J].中华内科杂志,2018,57(4):242-251.
DAS28-ESR评分和患者总体评价呈正相关,相关系[9]BurmesterGR,
arthritis[J].Lancet,2017,389(10086):2338-2348.
,以上结果均表明血清
[10]TokaiN,YoshidaS,KotaniT,:Serummatrix
MMP-3RA
对的疗效评估具有一定的价值。metalloproteinase3levelsareassociatedwithaneffectofigurati-
综上所述,本研究提示血清MMP-3可以用于modasadd-ontherapytobiologicalDMARDsinpatientswithrheu-
动态监测RA的治疗效果。但本次研究没有对全matoidarthritis[J].PLoSOne,2019,14(1):e0211750.
部RA患者进行DAS28评分以及相关影像学的跟[11]GalilSMA,El-ShafeyAM,HagrassHA,
踪,因此在后续的研究中将完善DAS28评分和关levelofmatrixmetalloproteinase-3asabiomarkerofprogressive
jointdamageinrheumatoidarthritispatients[J].IntJRheumDis,
RA
节超声、影像学检查,以便更精准地评估患者2016,19(4):377-384.
的活动性。本研究的局限性还在于单中心临床数[12]TakeshitaM,KunoA,SuzukiK,-
据研究,可能存在选择性、地域性偏倚。在后续的loproteinase-3O-glycanstructureasabiomarkerfordiseaseactivity
研究中将扩大样本量及进行多区域、多中心合作,ofrheumatoidarthritis[J].ArthritisResTher,2016,18(1):
建立MMP-3在其他RA治疗方案中的疗效评估模112.
[13]HousemanM,PotterC,MarshallN,-3
RA
型,更好地应用于患者的预后评估。levelsinpatientswithRheumatoidArthritisarestillindependently
4参考文献predictiveofradiographicprogressioninalongitudinalobservation-
alcohortat8yearsfollowup[J].ArthritisResTher,2012,14
[1]Rheumatoidarthritis[J].NatRevDisPrimers,2018,4:18002.(1):R30.
[2]McInnesIB,[J].[14]孙艳艳,刘丽,李晔,
NEnglJMed,2011,365(23):2205-[J].中华检验医学杂志,2020,43(6):
[3][J].Nature,666-669.
2003,423(6937):356-361.[15]王晓霞,李小峰,王来远,
[4]LernerA,NeidhöferS,ReuterS,-3水平及其影响因素的探讨[J].中华风湿病学杂志,
fordiseaseactivity,radiologicalmonitoring,diseaseoutcomepre-2004,8(1):16-19.
dictability,andtherapeuticresponseinrheumatoidarthritis[J].[16]***米特与甲氨蝶呤联合用药方案治疗类风湿关节
BestPractResClinRheumatol,2018,32(4):550-[J].中国医药指南,2022,20(1):76-79.
[5]ZhouL,WangG,LiuX,-3andthe
7-jointultrasoundscoreintheassessmentofdiseaseactivityand
(收稿日期:2021-07-28)
therapeuticefficacyinpatientswithmoderatetosevererheumatoid(本文编辑:刘群)
arthritis[J].ArthritisResTher,2017,19:250.
[6]ShiozawaK,YamaneT,MurataM,-3asapredictorfor
万方数据