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[DOI].1005-
/-·论著·
JournalofClinicalSurgery,2022,30(11):1086-1089
碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子在肾透明
细胞癌预后和免疫浸润细胞中的潜在价值
赵莹莹何心辉张丽郑彩云姜勇
[摘要]目的探究碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子(thebasicleucinezipperATF-liketran-
scriptionfactor,BATF)在肾透明细胞癌(kidneyrenalclearcellcarcinoma,KIRC)进展中的作用。方
法通过UALCAN、TISIDB、Kaplan-Meierplotter、OncoLnc及Sangerbox数据库分析BATF在KIRC
的表达及其预后和免疫中的作用。结果BATF在KIRC组织中的表达水平显著升高,且与较差的
总体生存期相关。BATF过表达与KIRC病人肿瘤分期、组织学亚型和淋巴结转移显著相关。
KIRC组织中BATF的***化水平与肿瘤分期、分级及淋巴结转移呈负相关关系。BATF过表达与
KIRC免疫浸润B细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞和树突细胞水平呈正相关关系。结
论BATF在KIRC中高表达。BATF高表达与KIRC病人预后不良相关,且与KIRC免疫浸润细
胞相关,表明BATF有望作为判断KIRC预后不良的生物标志物和免疫相关标记分子。
[关键词]碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子;肾透明细胞癌;预后;免疫浸润;生物
标志物
TocomprehensivelyanalyzethepotentialvalueofthebasicleucinezipperATF-liketranscription
factorintheprognosisofrenalclearcellcarcinomaandimmunologicinfiltratingcellsZHAO
Yingying*,HEXinhui,ZHANGLi,etal.(*DepartmentofRadiology,FuqingCityHospitalAffiliatedto
FujianMedicalUniversity,Fuzhou350000,China)
[Abstract]ObjectiveToexploretherolesofthebasicleucinezipperATF-liketranscription
factor(BATF)intheprogressionofkidneyrenalclearcellcarcinoma(KIRC).MethodsThe
expressionlevelsofBATFinKIRC,andtherolesofBATFinprognosisandimmunitywereanalyzedusing
theUALCAN,TISIDB,Kaplan-Meierplotter,
levelofBATFinKIRCtissueswassignificantlyincreasedandcorrelatedwiththepoorOverallsurvival.
BATFoverexpressionwassignificantlyassociatedwithcancerstage,histologicalsubtype,andlymphnode
,themethylationlevelofBATFinKIRCtissueswas
negativelycorrelatedwithtumorstage,tumorgrade,
positivelycorrelatedwiththeimmuneBcells,CD8+Tcells,CD4+Tcells,macrophages,anddendritic

poorprognosisinpatientswithKIRC,andwasassociatedwithKIRCimmuneinfiltrationcells,indicating
thatBATFwasexpectedtobeabiomarkerandimmune-relatedmarkermoleculeforthepoorprognosisof
KIRC.
[Keywords]basicleucinezipperATF-liketranscriptionfactor;kidneyrenalclearcell
carcinoma;prognosis;Immuneinfiltration;biomarker
肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。2020年肿瘤中死亡率最高的肿瘤[2]。KIRC具有复杂的生物
全球范围内约有43万例新发病例和14万死亡病学特征,对放化疗不敏感;手术是治疗KIRC的主要方
例[1]。肾透明细胞癌(kidneyrenalclearcellcarcino-法[3],但20%~40%的病人在术后出现局部复发或远处
ma,KIRC)为肾癌的主要亚型,占所有病例的75%,是转移,5年生存率约为20%~30%[4]。分子靶向治疗和
泌尿系恶性程度最高的肿瘤之一,也是泌尿生殖系统免疫治疗能改善KIRC病人的预后,但潜在的分子机制
及治疗靶点仍有待进一步研究。碱性亮氨酸拉链ATF
基金项目:福建福州,福建医科大学启航基金项目(2020QH1346)样转录因子(thebasicleucinezipperATF-liketranscrip-
作者单位:350000福建医科大学附属福清市医院影像科(赵莹
莹、何心辉、张丽、姜勇),药学室(郑彩云)tionfactor,BATF),转录本
通信作者:姜勇,Eamil:******@[5],编码碱性亮氨酸拉链蛋白,隶属于激
临床外科杂志,2022年11月第30卷第11期JClinSurg,Nov2022,,·1087·
活转录因子(Activatingtranscriptionfactor,AP-1/ATF)
结果
超家族。近年来研究表明,BATF在树突状细胞、B细胞
和T细胞的转录中起着积极的调控作用[6-7]。此外,:
BATF在癌症中存在异常表达,参与癌症进展[8-11]。通过UALCAN数据库分析发现BATF表达水平在
BATF在间变性大细胞淋巴瘤和肺癌组织中的表达水平KIRC病人中显著升高,并且和临床分期(stage1-vs-
增高[8-9]。敲除BATF会导致癌细胞生长停滞、凋亡加stage2、stage1-vs-stage3、stage1-vs-stage4、stage2-vs-
速,表明BATF可能在调控肿瘤细胞增殖和凋亡中起重stage4)、组织学分级(grade1-vs-grade3、grade1-vs-
要作用。本研究拟利用UALCAN、TISIDB、Kaplan-Meiergrade4、grade2-vs-grade3、grade2-vs-grade4、grade3-
plotter、OncoLnc及Sangerbox数据库数据库分析BATFvs-grade4)以及淋巴结转移显著相关。此外,KIRC的
在KIRC组织中的表达水平,探究BATF及***化水平肿瘤分级(stage1-vs-stage3、stage1-vs-stage4、stage2-vs-
与病人预后和临床病理学特征之间的关系,并分析stage3、stage2-vs-stage4)、肿瘤分级越高及伴有淋巴结
BATF表达与肿瘤免疫浸润细胞及标志物水平的关系。转移时BATF***化水平越低。表明BATF表达水平
与KIRC病人的发生发展密切相关。见图1,表1。
资料与方法
表1BATF表达水平与KIRC病人的临床病理特征
()数据库:
相关性分析(UALCAN)
是对TCGA基因表达数据进行深层次分析的公开数据
BATF(P)
[12]临床病理特征
库。我们分析了BATF在各种类型癌症中的表达水表达水平***化
平,包括在KIRC和正常样本的表达水平,及与KIRC临正常组织/
肿瘤分期
床病理学特征(肿瘤分级、肿瘤分期、淋巴结转移等)和stage1/
预后之间的关系。stage1/
stage1/
()stage2/
数据库:是从TCGA数据库收集大量人类癌症数据的在stage2/
[13]stage3/
线综合数据库。通过TISIDB数据库探讨BATF表肿瘤分级
达与肿瘤浸润性免疫细胞或分子亚型之间的相关性。grade1/
grade1/
-Meierplotter数据库、OncoLnc数据库及grade1/
Sangerbox数据库:通过Kaplan-stageMeierplotter(ht-grade2/
grade2/
tp:///)、OncoLnc(.000
/)及Sangerbox(/)组织亚型
ccA亚型/-
在线数据库分析BATF的表达水平与KIRC病人预后淋巴转移
之间的相关性[14-16]。N0/
,BATF在KIRC中表达水平明显高于正常癌旁组织;B~、组织学分级增高及淋巴
结转移逐渐增高;E~***化水平与肿瘤临床分期、组织学分级及淋巴结转移密切相关
图1BATF表达水平与KIRC病人临床特征的相关性
·1088·临床外科杂志,2022年11月第30卷第11期JClinSurg,Nov2022,,
:通过使用
讨论
Kaplan-Meier-Plotter、Oncolnc、Sangerbox在线数据库评
估BATF表达水平与OS之间的相关性。在Kaplan-近年来,靶向治疗在KIRC的临床治疗过程中应
Meier-Plotter、Oncolnc、Sangerbox数据库中,BATF高表用广泛。然而肿瘤的异质性及其对治疗的适应性(如
达水平与KIRC病人的短OS显著相关(图2),表明细胞死亡相关信号通路的改变等)极大地限制了靶向
BATF高表达对KIRC病人的生存率有显著影响。药物的应用[17-18]。免疫疗法可刺激内源性T细胞攻
,在KIRC的治疗中有广阔的应用价值。
见图3。结果显示,BATF高表达与KIRC免疫细胞浸BATF是转录调节因子AP-1家族的重要成员,可介导
润相关。BATF表达水平与KIRC中CD8+T细胞与AP-1因子的二聚化以及与异源因子的相互协同作
(ActCD8和TemCD8)、CD4+T细胞(ActCD4)、Tfh用进而激活靶基因组[6-7],在多类肿瘤的发生及发展
细胞、Th1、B细胞(ActB和ImmB)、MDSC细胞及中起关键作用[8-11]。我们通过多数据库分析显示,
NKT细胞之间呈强相关(r≥,P<)。BATF在KIRC组织中显著过表达,且与KIRC病人不
图2BATF表达在KIRC的预后潜力。
注:Act:Activated,活动性;Tcm:CentralmemoryTcell,中心性记忆T细胞;Tem:EffectormemoryTcell,效应记忆T细胞;Mastcell:嗜碱性细
胞;Tfh:Tfollicularhelpercell,滤泡辅助T细胞;Tgd:GammadeltaTcell,γδT细胞;Th:TypeThelpercell,辅助T细胞;Treg;RegulatoryT
cell,调节性T细胞;ImmBcell:ImmatureBcell,幼淋巴细胞;NK:naturalkiller,自然杀伤细胞;MDSC:Myeloidderivedsuppressorcell,髓源
性抑制细胞;DC:dendriticcell,树突细胞;Mac:Macrophage,巨噬细胞
图3BATF表达水平与KIRC肿瘤免疫浸润水平的相关性(TISIBD数据库)
临床外科杂志,2022年11月第30卷第11期JClinSurg,Nov2022,,·1089·
良预后相关,随着肿瘤分期和分级的增加以及淋巴结[5]OtaT,SuzukiY,NishikawaT,-
terizationof21,243full-lengthhumancDNAs[J].NatGenet,2004,
转移中BATF表达水平逐渐增高。此外,KIRC组织中36(1):40-45.
BATF的***化水平与肿瘤分期、分级及淋巴结转移[6]HildnerK,EdelsonBT,PurthaWE,
criticalroleforCD8alpha+dendriticcellsincytotoxicTcellimmuni-
[19]
呈负相关。Hu等通过对KIRC组织***化分析显ty[J].Science,2008,322(5904):1097-1100.
[7]IseW,KohyamaM,SchramlBU,
示,BATF为***化驱动的关键基因,与KIRC病人不controlstheglobalregulatorsofclass-switchrecombinationinbothB
良预后密切相关。表明BATF在KIRC进展中出现异cellsandTcells[J].NatImmunol,2011,12(6):536-543.
[8]SchleussnerN,MerkelO,CostanzaM,-1-BATFand-
常激活,可能是KIRC的一个有价值的预后生物标BATF3moduleisessentialforgrowth,survivalandTH17/ILC3ske-
志物。wingofanaplasticlargecelllymphoma[J].Leukemia,2018,32(9):
1994-2007.
由肿瘤细胞、浸润性免疫细胞、成纤维细胞及众多[9]FengY,PanL,ZhangB,-small
细胞趋化因子组成的肿瘤微环境是一个复杂的动态生celllungcancer[J].OncolLett,2020,19(1):205-210.
[10]PunkenburgE,VoglerT,BüttnerM,-dependentTh17
态系统,肿瘤细胞利用各种免疫细胞及因子进行增殖cellscriticallyregulateIL-23drivencolitis-associatedcoloncanc-
,2016,65(7):1139-1150.
和扩散。因此,免疫浸润细胞在肿瘤的发生及发展中[11]GilM,PakHK,ParkSJ,-1
起重要作用,亦与免疫治疗的效果和临床结局密切相ActivitybyInducingBATFintheHumanMultipleMyelomaCellLine
RPMI8226[J].ImmuneNetw,2015,15(5):260-267.
[20-21]
关。我们发现,BATF表达水平与KIRC中CD8+[12]ChandrashekarDS,BashelB,BalasubramanyaSAH,:
T细胞(ActCD8和TemCD8)、CD4+T细胞(ActAPortalforFacilitatingTumorSubgroupGeneExpressionandSurviv-
alAnalyses[J].Neoplasia,2017,19(8):649-658.
CD4)、Tfh细胞、Th1、B细胞(ActB和ImmB)、MDSC[13]RuB,WongCN,TongY,:anintegratedrepositoryportal
fortumor-immunesysteminteractions[J].,35
细胞及NKT细胞的浸润程度显著相关。T细胞耗竭(20):4200-4202.
的特点是使效应细胞功能丧失、抑制性受体表达持续[14]SunCC,LiSJ,HuW,
andPrognosisforE2FsinHumanBreastCancer[J].MolTher,2019,
增高、表观遗传、转录谱及代谢方式改变,是导致癌症27(6):1153-1165.
病人免疫功能障碍的主要因素之一[22]。Treg细胞在[15]:linkingTCGAsurvivaldatatomRNAs,miRNAs,
andlncRNAs[J].PeerJComputerScience2:e67
恶性肿瘤中妨碍机体免疫监测、介导免疫抑制,成为肿[16]WangD,WangY,ZouX,-
瘤免疫逃逸的重要机制[23]。癌细胞利用这些机制使chemia-reperfusioninjuryviacAMP-responseelementbindingpro-
tein/PPAR-γcoactivator-1α-mediatedmitochondrialbiogenesis[J].
肿瘤免疫浸润细胞失活,以逃避免疫监视并存活。BrJPharmacol,2020,177(2):432-448.
[17]Dagogo-JackI,-
本研究表明,BATF高表达水平与KIRC病人预后ertherapies[J].NatRevClinOncol,2018,15(2):81-94.
不良相关,且与KIRC免疫细胞浸润相关,BATF有望[18]LaiY,ZengT,LiangX,-relatedmoleculesandbio-
markersforrenalcellcarcinomatargetedtherapy[J].CancerCellInt,
成为KIRC预后生物标志物。本研究基于数据库数据2019,19:221.
分析所得的结果,有待进一步通过基础研究探索及验[19]HuM,XieJ,HouH,-Driv-
enGenesinClearCellRenalCellCarcinoma:AStudyBasedon
证BATF在KIRC进展中的作用和潜在的机制。MethylationandTranscriptomeAnalyses[J].DisMarkers,2020,
2020:8817652.
参考文献[20]ChenDS,-im-
munesetpoint[J].Nature,2017,541(7637):321-330.
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