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讲座与综述
··
药源性骨质疏松研究进展
程紫萍,沈怡雯,孙鲁宁,龚晓健,王永庆
基金项目国家自然科学基金面上项目
:()(81673515)
作者单位南京市中国药科大学药理教研室程紫萍龚晓健
:210000,(、)
南京市南京医科大学第一附属医院临床药理研究室程紫萍沈怡雯孙鲁宁王永庆
210029,(、、、)
通信作者龚晓健
:,E-mail:******@
【摘要】随着老龄化问题逐步加重如今我国约有亿人患有不同程度的骨质疏松已变成一个巨大且日益
,1,
严重的公共卫生问题据统计的骨质疏松患者并非因缺钙或维生素所致而是由于某些药物导致骨量
。,8%~15%D,
减少骨微结构破坏脆性增加即药源性骨质疏松本文对目前临床常用诱发药源性骨质疏松的药物种类及相关机
、,,。
制进行总结讨论其应对策略以期为临床合理用药提供参考
,,。
【关键词】骨质疏松临床用药骨密度应对策略
;;;
【DOI】.13-1389/
骨质疏松是一种系统性骨骼疾病其特点为骨组电泳迁移率呈剂量依赖性改变表明其参与了蛋白质
,,
织微结构退化和骨量减少进而致使骨脆性增加和骨的翻译后修饰进而影响骨生成[1]苯巴比妥和苯
,;(2)
折发生随着年龄的增长机体骨骼系统出现生理性妥英钠可诱导肝氧化酶进而加快甲状腺激素代
。,P450
退行性改变导致常见的老年性骨质疏松除此以谢使机体甲状腺激素水平降低减少胃肠道对钙的
,。,,
外还有绝经性骨质疏松及特发性骨质疏松这三种重吸收同时也增加维生素的代谢使血清中维生
,,,D,
类型均属于原发性骨质疏松临床上多种药物可影素浓度降低[1]长期服用苯妥英钠可降低血清
。D;(3)
响机体钙吸收和代谢进而导致骨质疏松被称之为中维生素含量维生素是骨钙素蛋白羧化
,,K,K(Gla)
药源性骨质疏松药源性骨质疏松进程缓慢早期可的主要辅因子骨钙素羧化减少使骨密度降
。,,(BMD)
能只有轻度乏力或四肢酸痛等非特异性症状随着低增加了病理性骨折的发生风险[2]服用卡马
。,;(4)
病情的进展可能出现骨痛牙齿脱落等骨质疏松引西平使血清中同型半胱氨酸水平升高增加破骨细胞
,、,
起的骨折症状目前临床上常见的针对药源性骨质活性降低成骨细胞活性和骨组织血流量其可直接
。,,
疏松的治疗策略与治疗原发性骨质疏松相似即早期与基质胶原结合并通过金属蛋白酶降解基质降低骨
,,
治疗基于钙剂维生素为早期治疗策略伴随使用强度过量的同型半胱氨酸同样减少骨小梁的数
、D,,
抗骨质疏松药物积极预防避免骨折的发生[1]本量[3]患者在用药早期需在医师的指导下联合钙剂
,,。。,
文简述临床上常见导致药源性骨质疏松的药物种类或维生素进行预防性治疗由于该类药物会加速
,D。
分析其骨损伤机制及可能的治疗策略以期为药源性维生素代谢因此在改善维生素缺乏时应加大
,D,D
骨质疏松防治提供参考剂量是否需要添加双膦酸盐类药物进行防治目前仍
。,
1诱发药源性骨质疏松的药物种类及相关机制存在争议
。
抗癫痫药物癫痫是反复发作的神经系统疾抗凝剂抗凝剂广泛用于血管栓塞疾病和中风

病使用人群广泛患者通常需终身服药抗癫痫药的预防和治疗现如今肝素及其衍生物和口服抗凝药
,,。,
物会引起钙和骨代谢变化导致骨量减少并伴有骨质已被广泛应用于静脉血栓栓塞症有些药物如抗维
,。
疏松性骨折发生风险增加抗癫痫药物对骨损伤潜生素剂关于其对骨组织的影响尚不明确而肝素则
。K,
在影响的可能机制研究发现苯妥英钠可减少成明确了其对骨组织的损伤作用
:(1),。
骨细胞样细胞中胶原蛋白的产生并使骨连接蛋白普通肝素主要用于预防和治疗血管栓塞性
I,:
临床合理用药杂志年月日第卷第期
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疾病并用作体外循环和透析的抗凝剂目前已证实因子的产生进而影响骨代谢可降低胰岛素
,,,;(3)TZD
其可通过影响骨代谢及导致骨损伤一项临床样生长因子的表达导致骨形成减少
BMD。-1(IGF-1),;
研究表明例孕妇在长期使用肝素后显著可导致破骨细胞活化和骨吸收增加
,237,BMD(4)TZD。
降低即使在产后个月此差异仍具有统计学意靶向免疫系统治疗的药物钙调神经磷酸酶抑
,6,
义[4]肝素导致骨损伤的可能机制在体外普通制剂是在器官移植患者中与糖皮质激素联合使用的
。:(1)
肝素可抑制成骨细胞的分化和功能在体内可减少骨免疫抑制剂动物实验表明大鼠口服环孢素和他克
,。,
形成并增加骨吸收[5]等[6]通过体外实验证莫司周均显著降低股骨中段的骨强度及胫骨和股
;(2)Irie4,
明普通肝素可与骨保护素特异性结合并抑制其活骨的[10]钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过细
,BMD。T
性促进破骨细胞活化而低分子量肝素的作用显著胞细胞因子产生的变化及继发性甲状旁腺功能亢进
,,
低于肝素骨转换生化标志物分析中发现普通肝引起的维生素代谢改变导致骨损伤[11]因为骨质
;(3),D,
素和低分子量肝素均使血清碱性磷酸酶剂量依赖性流失发生在免疫抑制治疗的最初几个月建议补充钙
,
降低目前低分子量肝素对影响的相关研究较剂和维生素进行预防性治疗以防止器官移植后发
。BMDD,
少争议较大但总体而言影响较小因此也增加了其生骨丢失但其对骨折发生风险的影响目前还未知
,,,,。
临床使用的安全性此外新开发的抗凝剂磺达肝癸抗逆转录病毒药物可显著降低人类免疫缺陷病毒
。,
钠不会引起骨质丢失可作为骨质疏松患者使用肝素患者的病死率研究表明抗逆转录病毒药物
,(HIV)。,
的替代药物通过增加破骨细胞生成和骨吸收以及引起线粒体损
。,
维生素拮抗剂在老年患者中常用来预防害破坏成骨细胞功能和骨形成从而导致降
:,,BMD
或治疗深静脉血栓形成服药周期长然而长期服用低在感染艾滋病病毒的女性和男性中椎骨和非椎
,,。,
会增加骨质疏松发生的风险一项病例对照研究发骨骨折的相对风险均显著增加阿仑膦酸盐和唑来
。。
现例风湿性心脏病患者长期服用华法林双香豆膦酸可增加患者的但尚未证明其对减少
,70(HIVBMD,
素衍生物后与例随机选择的配对对照患者相骨折的益处
),103。
比发生显著性降低[7]关于口服抗凝剂对骨糖皮质激素是体内最重要的调节分
,BMD。(GC)GC
折的影响等[8]一项分析发现服用维子之一可维持身体的发育生长代谢和免疫功能
,FiordellisiMeta,,、、。
生素拮抗剂华法林骨折发生风险较高的人群主可导致多种骨损伤疾病如骨质疏松症骨软化
K()GC,、
要为岁以上的女性但由于其他因素的影响这种症甚至骨坏死其中骨丢失和骨折是其最严重的不
65,,,,
关联的强度较弱且临床意义较小维生素拮抗剂良反应一项回顾性队列研究表明间歇性高剂量口
。K。,
不仅调节凝血因子还会调节骨钙蛋白中谷氨酸残基服可能导致骨质疏松性骨折风险略有增加相
,GC。
的羧化干扰羧基谷氨酸的形成抑制骨钙素在细反接受几个疗程高剂量治疗患者的骨折发生风
,γ-,,GC
胞外基质中的积累导致其对骨基质的亲和力降低险显著增加[12]导致骨损伤的可能机制诱
,。。GC:GC
由于目前的研究中患者服药时间不够长其导致导的骨质疏松症通常由于其广泛应用和用药时间过
,
降低的临界时间尚不明确仍需进一步的研究长而诱发在大剂量使用治疗中患者骨量
BMD,。(1)GC,、
去总结骨小梁宽度类骨质表面矿化率显著降低可能与成
。、,
噻唑烷二***类药物作为胰岛素增骨细胞减少有关可直接作用于破骨细胞成
(TZD)TZD;(2)GC、
敏剂常用于治疗型糖尿病其可能对心血管系统骨细胞和骨细胞促进成骨细胞和骨细胞凋亡导致
,2,,,,
肝脏和骨骼系统造成不良影响研究发现长期服用骨破坏增加及骨形成减少在骨骼肌中通过
。,;(3),GC
会使绝经后妇女和男性的骨折风险增加倍该抑制的生成和刺激肌肉产生肌肉生长抑制素
TZD4,IGF-1,
现象在服药后个月就会明显出现对骨使肌肉蛋白质合成减少分解增加进而导致肌肉萎缩
12~18。TZD,
骼的损伤作用的可能机制过氧化物酶体增殖因和肌无力间接增加骨质疏松症和骨折发生的风险
:(1),;
子激活剂的型受体是一种在骨髓基质细通过增加成骨细胞信号核因子受体活化
γ(PPARγ)(4)GCκB
胞成骨细胞和破骨细胞中表达的核转录因子因子配体的表达诱导破骨细胞的分化同时也降低骨
、,,
激动剂罗格列***和吡格列***以减少成骨细胞保护素的表达导致降低除了减少成
PPARγ,BMD;(5)GC
分化为代价促进脂肪生成[9]影响脂肪细胞骨细胞谱系中细胞的数量同时也减少了前体成骨细
;(2)TZD,
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胞的细胞数使分化为成熟的成骨细胞数量显著降钙剂及维生素作为防治方法近年来已经开发出多
,D,
低抑制胶原蛋白基因的表达导致型胶原种针对骨质疏松的治疗方案包括选择性雌激素受体
;(6)GC,I,
产生减少型胶原是骨细胞细胞外基质的主要成分调节剂雷洛昔芬双膦酸盐阿仑膦酸酯唑来膦
,I,()、(、
进而导致骨矿化显著降低[13]还可通过抑制酸针对的单克隆抗体地诺单抗甲状旁
;(7)GC)、RANKL()、
胃肠道和肾小管中钙的重吸收影响骨代谢尿钙排泄腺激素类似物特立帕肽骨硬化蛋白抗体罗莫珠
,()、(
增加导致低钙血症并随后发生甲状旁腺功能亢进单抗雌激素降钙素等
,,,)、、。
增加骨质疏松发生风险因此对于预防骨质疏松综上所述现如今人们对药源性骨质疏松认识
。,,,,
至关重要的是降低使用量寻找替代药物另尚不足因此使用骨骼安全性不良的药物时应注
GC,。。,,
外应治疗其基础疾病如类风湿性关节炎等改善生意对尿钙进行定期监测或在临床药师及医师
,,、BMD,
活方式给予适量的钙剂和维生素治疗目前阿指导下服用维生素钙剂雌激素等药物防治骨质
,D。,D、、
仑膦酸盐和唑来膦酸盐已被批准用于治疗骨质疏松另外开发无骨损伤不良反应的新型替代药物
,,,
疏松[14]对于提高临床合理用药及患者服从性也至关重要
。。
抑酸药质子泵抑制剂通常作为抑酸药在临床利益冲突:所有作者声明无利益冲突
。
上治疗上消化道疾病如消化性溃疡幽门螺杆菌感参考文献
,、
染等由于其短期使用不良反应的临床证据非常薄[1]PettySJ,MilliganCJ,TodaroM,
。
弱目前主要的研究集中于长期使用包括与其他药carbamazepineandphenytoininhibitnativesodiumcurrentsinmu-
,,
物的相互作用增加感染风险骨损伤等研究发现rineosteoblasts[J].Epilepsia,2016,57(9):1398-:10.
、、。,1111/.
长期服用质子泵抑制剂会降低腰椎和髋部的
BMD,[2]OnoderaK,TakahashiA,SakuradaS,/
增加椎骨和非椎骨脆性骨折发生风险具有剂量和时
,orvitaminK2(menatetrenone)onbonemineraldensityinthetibiae
间依赖性质子泵抑制剂引起骨质疏松主要是由于
。ofgrowingrats[J].LifeSci,2002,70(13):1533-:10.
高胃泌素血症和胃酸分泌过少胃值增加和1016/s0024-3205(01)01522-3.
:(1)pH
胃泌素的高分泌会刺激壁细胞和肠嗜铬细胞组***分[3]BeheraJ,BalaJ,NuruM,-
泌增加组***可增加破骨前体细胞的分化使破骨细markerforBoneDisease[J].JCellPhysiol,2017,232(10):2704-
,,:.
胞增多进而增加骨破坏[15]胃泌素分泌增加导致
;(2)[4]GalambosiP,HiilesmaaV,UlanderV-M,-molec-
甲状旁腺功能亢进使血钙水平降低骨形成减少
,,;ular-weightheparinuseduringpregnancyandsubsequentbonemin-
胃酸分泌减少会影响矿物质和维生素吸收
(3);eraldensity[J].ThrombRes,2016(143):122-:/
.
(4)B12,
低骨细胞活性进而对骨形成和骨强度产生影响临[5]RajgopalR,BearM,ButcherMK,
,。
床上在对已有髋部骨折高风险的患者进行长期质子lowmolecularweightheparinsonbone[J].ThrombRes,2008,122
(3):293-:..
泵抑制剂治疗时应保持谨慎如用药时间超过年
,1,[6]IrieA,TakamiM,KuboH,
应定期进行骨质监测并使用钙剂或维生素进行预
Dresorptionbyinhibitingosteoprotegerinactivity[J].Bone,2007,41
防性治疗如有必要建议补充不受胃酸影响吸收的(2):165-:..
。,
钙补充剂如柠檬酸钙[7]RezaieyazdiZ,FalsoleimanH,KhajehdalueeM,
,。
其他常规用于治疗多种疾病的药物会对骨骼densityinpatientsonlong-termwarfarin[J].IntJRheumDis,

产生有害影响如甲状腺肿瘤切除术后的甲状腺素治2009,12(2):130-:-.
,.
疗维生素甲氨蝶呤等癌症化疗药也会导致一定
、A、[8]FiordellisiW,WhiteK,-
程度上的骨损伤增加骨折发生风险
,。analysisoftheAssociationBetweenVitaminKAntagonistUseand
2药源性骨质疏松的防治Fracture[J].JGenInternMed,2019,34(2):304-:10.
药源性骨质疏松的防治方法与原发性骨质疏松1007/s11606-018-4758-2.
患者类似但在确定治疗方案前必须明确疾病来源[9]PopLM,LingvayI,YuanQ,
,,,
对于一些多发性骨髓瘤或其他矿物质代谢病引发的mineraldensityandbonemarrowfatcontent[J].OsteoporosInt,
2017,28(11):3261-:-017-4164-3.
骨损伤其治疗方法存在巨大差异从最开始的补充
,。[10]KandaJ,IzumoN,FurukawaM,-
临床合理用药杂志年月日第卷第期
20225201514ChinJofClinicalRationalDrugUse,,2022·181·
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收稿日期
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(上接第页)
177[2]JiangK,ChenY,ZhaoD,
者肌张力下降达到消肿消炎止痛修复组织的作用
,、,hypertrophicscarstherapyviaDNA-Basedtransdermaldrugdelivery
同时可以一定程度上对患者的疼痛阈值进行提升[6][J].Nanoscale,2020,12(36):18682-:/
。
由于超声离子药物透入疗法属于经皮给药因此药物d0nr04751a.
张振雨半导体激光对腰椎间盘突出症坐骨神经痛的疗效及血
,[3].
直接作用通过局部皮肤产生效果能够降低药物的不清炎性因子水平的影响颈腰痛杂志
,[J].,2019,40(4):483-485.
良反应[7]
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本研究对该疾病使用超声导入药物主要作用为
,[4]FritzJM,LaneE,McfaddenM,
清热去火活血化瘀等功效[8]药方中所使用的乳香PrimaryCareforAcuteBackPainWithSciatica:ARandomizedCon-
、。
则具备活血行气止痛消肿生肌效果没药可以活血trolledTrial[J].AnnInternMed,2021,174(1):8-:10.
,;
止痛活血化瘀消肿生肌蒲黄则具有止血化瘀利7326/M20-4187.
张红波王玉万海同等超声药物导入疗法治疗坐骨神经痛的
、、;,,[5],,,.
尿效果五灵脂具备活血止痛化瘀止血的效果当归临床对照研究浙江中西医结合杂志
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尾能够活血化瘀补血养血止痛润肠通便赤芍能
、、、;DOI:.1005-.
够清热凉血活血祛瘀与其余诸药合用可以达到消
,,,[6]MathiesonS,KaschR,MaherCG,
肿止痛活血化瘀的效果[9-12]在中药治疗中绝大fortheManagementofLowBackPainandSciatica:SystematicRe-
、。,
多数药材是从动植物或矿物中所获取因此患者使用viewandMeta-Analysis[J].JPain,2019,20(1):1-:10.
,1016/.
后不良反应发生情况较少安全性更高因此本文采戴丽莉余淑娇陈丽明超声离子导入药物治疗急性痛风性关
,。[7],,.
取超声离子药物投入疗法可以有效缩短患者的痊愈节炎例疗效研究九江学院学报自然科学版
120[J].(),2019,34
时间提高临床效果降低并发症发生率
,,。(3):81-:..
庄琴芳顾静吴艳取穴行超声波药物透入治疗对改善
本研究结果可知研究组患者在实施超声离子药[8],,.MPCNL
,术后患者肠道功能恢复的效果观察当代护士上旬刊
物透入疗法治疗后研究组患者治疗总有效率为高于[J].(),
,
对照组治疗后组评分均较治疗前下降且研2019,26(22):134-135.
张磊金春强黄莉莉等肌骨超声引导下微针刀联合中药离子
;,2VAS,[9],,,.
究组低于对照组研究组并发症发生率低于对照组导入治疗腰背肌筋膜疼痛综合征临床研究新中医
;;[J].,2020,52
研究组疼痛消失时间住院时间均短于对照组
、。(10):65-:..
丁二龙贺涛超声引导下前入路腰神经丛阻滞复合坐骨神经阻
综上所述超声离子药物透入疗法治疗坐骨神经[10],.
,滞用于下肢手术的麻醉效果山西医药杂志
痛急性期患者疗效显著明显改善患者临床指标可[J].,2020,49(12):
,,
减轻患者痛苦缩短住院时间提高治疗效果降低并1554-:.0253-.
,,,秦生杨葵芳廖菊梅超声引导下前入路腰丛复合坐骨神经阻
发症发生率值得推广应用[11],,.
滞用于下肢手术的麻醉效果观察吉林医学
,。[J].,2019,40(8):
利益冲突:所有作者声明无利益冲突
。1755-:.1004-
参考文献
[12]VerheijenE,MuntsAG,vanHaagenO,
李明辉徐丽朱小虎等激痛点针刺联合神经松动术治疗腰椎
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间盘突出症所致坐骨神经痛的疗效研究中国中医急症
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收稿日期
014.(:2021-03-04)