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使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化的制作方法
在此提供了一种分层的微囊化结构以及一种制备该分层结构的方法。该分层微囊包括具有特定安排顺序的不同包衣层,其中每一层由至少一种相变材料和一种核心基质组成,该至少一种相变材料能够从周围吸收热量并且经由在特定温度(例如,熔点)下发生的熔化过程而仍保持恒定温度或不显著的温度增加,该核心基质具有包埋于其中的一种热敏性组分。该分层微囊化结构以一种方式进行设计,其方式为使得这些层以从内向外熔点增加的顺序进行安排。微囊化方法包括以下步骤:使用一种熔融材料对敏感活性材料进行干燥冷却制粒,从而产生一种核心基质,并且使用具有增加的熔点的吸热材料进行分层。该核心基质通过具有不同熔点的不同相变材料层进行包衣,从而产生一种分层微囊结构。在分层过程之后,该分层微囊可以任选地通过在GI道中可溶的一个最外层对其进行包衣。
【专利说明】使用具有增加的熔点的吸热材料层使热敏性生物活性材料分层和微囊化发明领域
[0001]本发明涉及益生菌,并且具体地但不排他地涉及用于在制造、储存和/或运输、以及给予至哺乳动物受试者(如人受试者)中的一个或多个过程中维持益生菌稳定性的方法
和组合物。
[0002]发明背景
[0003]益生菌是活的微生物食品补充剂,它通过支持天然存在的肠道菌群、通过与胃肠道中的有害微生物竞争、通过协助有用的代谢过程、并且通过增强宿主生物体针对有毒物质的抗性来有益地影响宿主。益生菌可以诱导许多有益作用。一些实例是:减轻乳糖不耐受、抑制致病菌和寄生虫、减轻腹泻(针对幽门螺杆菌的活动)、预防结肠癌、改善或预防便秘、原位产生维生素、调节血脂、以及调节宿主免疫功能。在家养动物和水生动物中,它们还可以提高生长、存活以及与疾病和不利培养条件有关的抗逆性。因此,在将益生菌包括到人食物和动物饲料中方面存在相当大的兴趣。
[0004]益生菌生物体应在产品使用期限期间存活,以便是有效的。益生菌生物体通常并入到乳制品(如酸乳)中。
[0005]益生菌生物体通常还作为0TC药物给予,如马他弗(Mutaflor),它是含有大肠杆菌菌株尼氏(Nissle)1917作为活性成分的益生菌药物。这类益生菌的需求在抗生素治疗之后特别增强,在抗生素治疗过程中,存在于下部GI道中的天然微生物群落可能受到严重损害。然而,在这种情况下,有益的微生物应被递送在下部GI道中并且特别是递送到结肠。
[0006]其中涉及抗生素给予的许多药物治疗通常杀死肠内所有或大部分的有益细菌。
[0007]在一段时间的抗生素过程中并且在之后持续延长的时段,通常推荐通过服用益生菌来保护肠。
[0008]特别是如果在抗生素治疗之后发展了不良假丝酵母,那么一种替代方法是服用包含应被递送到下部GI道中的适当益生菌的保护性补充剂。这种治疗被认为置换了假丝酵母和其他有害细菌。
[0009]将益生菌作为0TC药物抑或保护性补充剂给予,主要感兴趣的是向结肠提供益生菌的特异性递送。出于这个原因,应用适当的薄膜包衣聚合物对益生菌进行包衣以阻止益生菌在上部GI道中释放,从而用于结肠特异性递送。
[0010]益生菌的活性和长期稳定性可以受多种环境因素影响;例如,温度、pH、水/湿度和氧气或氧化剂或还原剂的存在。众所周知,许多热敏性益生菌在甚至环境温度(AT)下储存过程中会立即失去其活性。通常,益生菌在与其他食物成分混合之前或过程中必须进行干燥。由于干燥过程所诱导的温度、机械、化学以及渗透应力,干燥过程可能经常导致显著的活性损失。活性损失可以在许多不同的阶段发生,包括干燥、在初始制造、最终产品制备(如果益生菌旨在用于药物治疗,那么包括包囊化和包衣过程)(在暴露于高温、高湿度以及氧气时)、运输、长期储存过程中,以及在胃肠(
GI)道中消耗和通过(暴露于低pH、蛋白水解酶以及胆汁盐)之后。用活细胞生物体或益生菌制造食物或食料是特别具有挑战性的,因为益生菌对氧气、温度以及水分非常敏感,而这些实际上是食料的条件。
[0011]许多益生菌主要在它们为活的时展示其有益作用。因此,它们需要在制造过程和保质期内存活。同样,它们应该在到达其定殖位置之前在消耗食物时在胃肠道条件(如胃中存在的极低pH)下存活。虽然许多商业益生菌产品可供用于动物和人消耗,但是它们中的大多数在制造过程、运输、储存期间以及在动物/人GI道中失去其存活力。
[0012]为了补偿这类损失,在产品中包含过量的益生菌,以预期一部分将存活下来并且到达其靶标。除这些产品的不可靠的保质期存活力之外,这类实践当然不是成本有效的。
[0013]已在本领域中使用了各种保护剂,具有不同程度的成功。这些包括蛋白质、某些聚合物、脱脂乳、甘油、多糖、寡糖、以及二糖。二糖如蔗糖和海藻糖是特别有吸引力的冷冻保护剂,因为它们实际上在干旱时期过程中帮助植物和微生物细胞保持一种滞生(suspendedanimation)状态。海藻糖已显示在环境空气干燥和冷冻干燥二者中是一种用于多种生物材料的有效保护剂。
[0014]可替代地,益生菌微生物可以通过涉及采用一种薄膜形成物质的肠溶包衣技术来进行包囊化,通常通过将含有肠溶聚合物和通常其他添加剂(如糖或蛋白质)的液体喷涂
到干燥益生菌上(柯(Ko)和平(Ping)WO02/058735)。然而,肠溶包衣过程本身涉及加热和高湿度水平,这二者都是益生菌存活力的破坏性参数。
[0015]发明的简要概述
[0016]许多益生菌可能是温度敏感的并且因此受制于缺乏延长的保质期。因此,它们在加工、运输和储存过程中以及在递送到胃肠道的过程中需要保护以维持存活力。【背景技术】未能为以下这个问题提供一种解决方案:在制造、储存和/或运输以及摄取过程中维持益生菌存活力,同时还提供处于一种适合于由哺乳动物受试者(例如像人受试者)摄取的形式的益生菌。
[0017]本发明通过提供一种含有这些益生菌的分层组合物来克服【背景技术】的这些缺点,其中这些层是温度特异性的,包含适合于人摄取的材料。通常根据本发明的至少一些实施例,术语"人"还假定涵盖哺乳动物。还提供了其使用和制备的方法。仅出于讨论的目的并且不希望以任何方式限制,优选将组合物制备成处于如在此所描述的分层微囊形式。
[0018]分层微囊可以包括具有一种特定安排顺序的不同包衣层,其中每一层可以由至少一种相变材料和一种核心基质组成,该至少一种相变材料能够从周围吸收热量并且经由在
特定温度(例如,熔点)下发生的熔化过程仍保持恒定温度或不显著的温度增加,该核心基质具有包埋于其中的一种热敏性组分。分层微囊化结构以一种方式进行设计,其方式为使得这些层以从内向外熔点增加的顺序进行安排。任选地,该组合物然后用一种肠溶包衣层进行包衣。
[0019]一种微囊化方法的非限制性实例任选地包括使用一种熔融材料对一种敏感活性材料进行干燥冷却制粒,从而产生一种核心基质,并且使用具有增加的熔点的吸热材料进行分层。任选地、另外地或可替代地,热熔方法可以用于某些层,例如像用于外部肠溶包衣层。
[0020]核心基质可以通过具有不同熔点的不同相变材料层进行包衣,从而产生一种分层微囊结构。在分层过程之后,该分层微囊可以任选地通过在GI道中可溶的一种肠溶包衣层进行包衣。
[0021]不希望受封闭的列表限制,出人意料地发现当保存在某种保护性组合物中时,益生菌在环境温度下被保护持续延长的时间段。保护性组合物的另外品质是一个快速且成本有效的制备过程和在许多种类的固体剂型中的保护。
[0022]在至少一些实施例中,本发明提供一种用于制备耐热益生菌以用于营养上或营养补充上或药学上可接受的产品的方法和组合物,该方法和组合物包括:(a)处于粒子形式的一种核心组合物,该核心组合物含有益生菌和至少一种基质,该基质任选地包含至少一
种糖化合物(如麦芽糖糊精、海藻糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、果糖等),一种稳定剂(如氧清除剂(抗氧化剂),如L-半胱氨酸碱或L-盐酸半胱氨酸),具有低于50°C并且高于25°C、优选低于45°C并且高于25°C、以及最优选低于40°C并且高于25°C的熔点的至少一种粘合齐IJ,任选地一种填充剂(如微晶纤维素),以及任选地其他食品级成分,其中混合物中的益生菌总量按该核心组合物的重量计是从约10%至约90%;(b)为最内部的包衣层的一个第一包衣层,该第一包衣层包含至少一种第一相变材料(PCM),该至少一种第一相变材料具有低于60°C并且高于20°C、优选低于55°C并且高于20°C以及最优选低于50°C并且高于20°C的熔点,从而在这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜;(c)一个第二包衣层,该第二包衣层包含至少一种第二相变材料(PCM),该至少一种第二相变材料具有低于60°C并且高于20°C、优选低于55°C并且高于20°C、以及最优选低于50°C并且高于20°C的熔点,从而在用该第一包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜,该第二PCM具有高于该第一PCM的熔点;(d)任选地一个第三包衣层,该第三包衣层包含至少一种第三相变材料(PCM),该至少一种第三相变材料具有低于60°C并且高于20°C、优选低于55°C并且高于20°C、以及最优选低于50°C并且高于20°C的熔点,从而在用该第二包衣层包衣的这些益生
菌核心粒子周围形成一个稳定膜,该第三PCM具有高于该第二PCM的熔点;(e)任选地随后更多个包衣层,其中每一层包含至少一种相变材料(PCM),该至少一种相变材料具有低于60°C并且高于20°C、优选低于55°C并且高于20°C、以及最优选低于50°C并且高于20°C的熔点,从而在用前一个包衣层包衣的这些益生菌核心粒子周围形成一个稳定膜,其中每种PCM具有高于组成前一个层(底下一层)的PCM的熔点;(d)任选地并且优选地一个最外层,该最外层包含在GI道中可溶的一种聚合物,从而获得一种提供稳定的益生菌颗粒或微囊的分层结构,以用于形成一种用以口服给予的剂型。任选地,这些含有益生菌的粒子是处于颗粒或更精细微粒的形式,例如像粉末。
[0023]两个PCM层以及最外层可以任选地进一步包含至少一种赋形剂,例如像,增塑剂、助流剂(包括但不限于二氧化硅)、润滑剂以及抗粘附剂(包括但不限于微晶纤维素、滑石或二氧化钛)。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程或进一步处理过程(如包衣过程)期间能够抵抗。所得的稳定细菌在环境温度下的储存条件过程中能够进一步抵抗。
[0024]所得的稳定益生菌颗粒或微囊任选地并且优选地适合于掺合/添加到食物产品中,如巧克力、奶酪、奶油、调味汁、蛋黄酱、以及饼干馅(
fill-in),这些益生菌粒子包含耐氧、耐环境温度以及耐湿度的益生菌。稳定的细菌在其中存在暴露于高温的制造或制备过程期间能够抵抗。稳定的细菌在环境温度下的储存条件过程中、甚至在将它们添加到食物广品中之后能够进一步抵抗。
[0025]附图简要说明
[0026]在此根据一些说明性实施例描述的本发明将从结合附图的以下详细说明更全面地理解和了解,在附图中:
[0027]图1(a)和图1(b)是示出作为温度T的函数的热含量Q的图的示意性图解。
[0028]图2是展示缓慢的冷却速率对具有不同分子量的PEG的熔点的作用的图的示意性图解。
[0029]图3是展示快速的冷却速率对具有不同分子量的PEG的烙点的作用的图的示意性图解。
[0030]图4是展示缓慢冷却对包含PEG1500和PEG6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解。
[0031]图5是展示快速冷却对包含PEG1500和PEG6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解
[0032]图6是展示快速冷却对包含PEG1000和PEG6000的一种共混物的熔点的作用的图的示意性图解
[0033]图8是包含PEG1000和PEG2000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
[0034]图9是包含PEG1000、PEG2000以及PEG4000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
[0035]图10是包含PEG1000、PEG2000以及PEG8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
[0036]图11是包含PEG1000、PEG4000以及PEG8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
[0037]图12是包含PEG1500、PEG6000以及PEG8000的一种层压结构的温谱图的示意性图解
[0038]优选实施方式的详细说明
[0039]对于许多敏感益生菌以及药学上或营养补充上具有活性的材料来说,温度维持低于临界温度是非常重要的,在该临界温度下它们可能损失大部分的活力、存活力和/或生物活性。存在许多基于敏感益生菌以及药学上或营养补充上具有活性的材料的这类产品暴露于或可能暴露于增加的温度的原因,包括但不限于在制造、运输以及储存过程中的增加的温度。
[0040]现在已发现,益生菌可以通过基于具有特定安排顺序的相变材料包衣层的所希望的组合的分层方法来出人意料地有效地稳定,以用于在食品制备和药用产品、营养补充产品以及营养产品制备过程中使用。将细菌配制在用包衣层包衣的核心或颗粒中,从而获得甚至在环境温度下在延长的储存时间之后提供存活的益生菌生物体的益生菌组合物,该组