ms的免疫病理机制及免疫干预治疗.pptx

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MS免疫学异常的基本特征
病变神经组织T细胞及单核巨噬细胞等炎性细胞浸润
神经胶质细胞增生
外周血及CNS中存在MBP(髓磷脂碱性蛋白)特异性T细胞的活化
外周血淋巴细胞中Th1/Th2比例异常,显示Th1优势
可分离出自身反应性致病性T细胞,即MBP特异性T细胞,体外培养可形成克隆化,并能转移致病性(动物实验),属Th1细胞
用MBP免疫动物可复制疾病模型
IL-2、IFN-γ、TNF、IL-12等Th1型细胞因子可加重病情,而
IL-4、IL-10等Th2型细胞因子能缓解病情
缓解的病人及模型动物体内能分离出Th2型的抑制性T细胞克隆
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MS发病的微生物感染引起交叉免疫和分子模拟假说
MS病人血清、脑脊液中存在高频率、高滴度的HHV-6抗体
MS脑组织中能通过PCR法扩增到HHV-6基因组DNA
————MS发病与HHV-6有关
HHV-6病毒蛋白可通过分子模拟机制激活MBP特异性自身反应性T细胞?
80%MS患者脑组织MS斑中的少突神经胶质细胞或斑周围神经白质处含有HHV-6病毒蛋白101K或p41,而非MS者无一例阳性
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美国贝勒医学院中国学者秦莹、藏敬伍教授夫妇
重组HHV-6B101K蛋白及其29KD免疫优势片段:具有触发复发缓解型MS(RR-MS)患者T细胞对HHV-6应答的免疫原性。MS病人识别HHV-6的T细胞以较高的前质频率出,HHV-6对T细胞的致敏作用可能与RR-MS的临床发作有关
对从MS患者体内获得的HHV-6特异性T细胞株和从健康对照建株的T细胞进行比较,发现二者对HHV-6优势片段的反应性不同
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MS患者HHV-6特异性T细胞的反应频率
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MS与趋化因子的异常表达
CNS组织病灶中大量浸润CD4+T细胞
异常的T细胞迁徙是MS发病的重要因素
CD4+T细胞如何进入CNS?
焦点:趋化因子及其受体的作用
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1、RANTES(C-C趋化因子家庭成员)
具有很强的趋化T细胞和单核巨噬细胞的能力
优势趋化的T细胞主要是分泌IFN-γ的T细胞,而对其趋化作用不敏感的T细胞主要分泌IL-10(RANTES主要促进Th1/Th0细胞迁徙?)
MS患者对外周T细胞表现较高的自发迁移能力,在RANTES或MIP-1α刺激下呈剂量依赖性增高,~1ng/ml,与MS患者血浆和脑脊液中测得的浓度一致
免疫组化法证实RANTES在CNS主要由星形胶质细胞表达,活动性患者的表达水平高于正常人2倍,也高于稳定期患者
Th1型细胞因子及IL-1β、TNF-α在体外均可刺激星形胶质细胞RANTES表达增强
Glatirameracetate:抑制IL-1β诱导RANTES表达,对MS起治疗作用
RANTES~Th1之间的正反馈相互调节:互为促进,参与MS发病
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2、CCR5(RANTES的主要受体)
CCR5在外周血T细胞上主要表达于Th1细胞
免疫组化发现:
★CCR5主要表达于MS炎症损伤灶的T细胞、巨噬细胞、小胶质细胞
★MS中枢病灶中T细胞CCR5表达水平显著高于外周血T细胞复发期
炎性病灶中含量明显升高,缓解期则降低
用抗CCR5单抗封闭,可部分抑制RANTES引起的T细胞迁移
有些MS患者CCR5基因两端缺失,只能编码中间一段的CCR5(无功能),此类患者表现出较长的疾病缓解期,病灶中炎症细胞浸润减少
——RANTES—CCR5参与MS发病中的T细胞迁移,但还有其他趋化因子及其受体参与,如RANTES还可以通过CCR1、CCR3迁移
CCR5高表达是病因,还是继发因素、炎症刺激的结果?
HHV-6的U12基因的ORF可编码RANTES的功能性受体
——HHV-6感染或再活化使CCR5高表达,或病毒基因产物模拟CCR5功能?
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3、MIP-1
MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明显高于正常对照,尤以MIP-1β显著
主要分布于血管周围、脑实质的巨噬细胞和髓鞘降解产物
在动物模型EAE,用MIP-1基因与一段重复的免疫刺激序列重组后对EAE小鼠作基因免疫接种,使小鼠体内产生抗MIP-1抗体,可抑制MIP-1的趋化作用,使模型小鼠发病变缓、症状变轻、对EAE的抵抗力增强
其他:MCP、MIG、IP-10、MMP、CXCR3、CCR1、CCR2等
———趋化因子的级联放大反应?
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粘附分子与MS:VCAM-1
慢性活动性MS病灶中VCAM-1/VLA-4水平升高,急性期则升高不明显
RR-MS、SP(二次发作)的外周血中,单核细胞和T细胞上VLA-,脑脊液中高出3倍
脑脊液中sVCAM-1浓度明显升高,复发期升高,缓解期回落,但血清浓度与对照一致,不随病情变化
——VCAM-1/VLA-4在MS复发时表达增高,尤其在CNS
脑脊液中sVCAM-1可作为反映MS病情活动的指标
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