UGT1A1检测指导下的肠癌个体化治疗.ppt

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开普拓®UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗
开普拓®UGT1A1在小细胞肺癌中的应用
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UGT1A1的定义
尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏
人类的UGTs被分为UGT1,UGT2两个家族
UGT1的基因至少包括13个亚型:UGT1A1,UGT1A2直到UGT1A12
UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。
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UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色
,-SystPharm2006;63:2211-2217
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UGT1A1在伊立替康代谢中的作用
UGT1A1位于肝细胞中,参与多种物质的葡萄糖醛基化,这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性,增加从胆汁和尿液中的排泄量,达到物质代谢、解毒的目的
伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物SN-38。然后SN-38被UGT1A1结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物(SN-38葡萄糖醛酸,SN-38G)
(羧酸酯酶)
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UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值
Group
Prevalence
RiskofToxicity
AllPatients
-----
%
PatientsThatAre7/7
10%
50%
PatientsThatAre6/7
40%
%
PatientsThatAre6/6
50%
0%
,:22(8):1382-1388
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UGT1A1基因型与酶活性的关系
UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G(葡萄糖醛酸雌二醇)的影响.
Iyer等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子6/7时比野生的基因型6/6明显降低,各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。
oestradiol-3-glucuronide:(E3G)
;10(8):727-39.
UGT1A1启动子的不同变异型来自先天遗传,并非患有结直肠癌后所产生的突变。
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UGT1A1基因型与伊立替康副反应的关系
突变型UGT1A1*28的杂合子(6/7)比野生型(6/6)对SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低,而UGT1A1*28的突变纯合子(7/7)对SN-38的代谢活性则仅是野生型的35%,从而更容易产生毒副作用。
野生型UGT1A1(6/6)在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低(但也有可能),而UGT1A1*28突变型杂合子(6/7)%,突变型纯合子(7/7)则有50%产生毒副作用的可能性1。
;22:1382-8.-.[Epubaheadofprint].
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荟萃分析:
UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应
UGT1A1*28与腹泻的发生率的关系
在高加索及亚洲人群中都有相关性
在中高剂量组相关性明显(>125mg/m2)
Zhe-.[Epubaheadofprint].
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UGT1A1基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用
2011年在JCO杂志上发表了一篇根据UGT1A1基因型研究伊立替康耐受剂量的文章,提出完全野生型的患者(6/6)其常规的180mg/m2的剂量可能不够,需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的部分*。因此,从长远来看UGT1A1基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。
*GiuseppeToffoli,;2:866-871.
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FDA已推荐检测该基因型,但非强制检测。目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测,但是今年下半年度新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为:
具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是,在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确,后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中)。
以上表述说明,即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌,而且首剂不需减量;是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。
UGT1A1基因型的检测在说明书的说明
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