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专利名称:复方鳖甲软肝片用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及中药组合物,特别是一种复方鳖甲软肝片用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的用途。
慢性乙型肝炎肝纤维化是近年来肝病专业研究的热门课题,根据其临床表现当属中医的积聚病症范畴。积聚之为病,缘于肝病之初起,湿热邪毒伤及肝脾,失治误治,肝脾功能失调,正气渐伤,日久及肾,余邪留恋不净,气结血瘀阻于肝络。肝者主藏血,喜疏泄条达,故为体阴用阳之脏。肝伤即气失条达,肝气郁结;气为血帅,气行则血行,气滞则血瘀,瘀血聚于肋下,则生痞块。肝郁日久化热,耗伤阴血,不能柔养肝络,故胁肋隐痛。肝热羁留故口干且苦。乙癸同源,肝阴亏虚,子盗母气,暗耗肾阴,足少阴经也经过胁肋,故更加重胁肋隐痛之势,并可见面色晦暗,甚则黧黑。脾者与胃同居中州,互为表里,为后天之本。脾主升清,胃主降浊,胃主受纳腐熟,脾主运化转输,为气血化生之源。脾伤则纳化失司,气机升降不利,故可脘腹胀满,纳差便溏,神疲乏力。脾病延久,后天不能补养先天,肾气也虚,故更加重神疲乏力,精力渐衰。赤缕红痣,蛛砂掌,舌质黯或有瘀斑,皆为瘀血之象,舌苔薄黄腻为湿热邪毒未净之征;脉弦细为肝病迁延,本虚标实之象。
综上所述,慢性乙型肝炎肝纤维化的中医病理特点,为湿热邪毒不清,肝脾已伤。故既有热毒、瘀血之邪实一面,又有脾肾气虚及肝肾阴虚在同,因此,是一种本虚标实之证。
本发明的目的是提供一种具有软坚散结、化瘀解毒、益气养阴之功效的复方鳖甲软肝片用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的用途。
本发明所述复方鳖甲软肝片中药制剂是由下述重量份数的原料组成的鳖甲110-130份赤芍80-90份当归40-60份三七40-60份党参80-90份黄芪80-90份紫河车40-50份冬虫夏草20-30份板蓝根130-150份连翘130-150份莪术20-30份本发明所述复方鳖甲软肝片中药制剂考虑到瘀血阻于肝络,宜化瘀通络为要,同时兼顾热毒余邪未清,适应正视肝脾肾三脏之虚,故宜清热解毒、养血柔肝、健脾益气、补肾填精,从而达到攻补兼施,标本兼顾的目的。本中药制剂主治胁肋隐痛或肋下痞块,面色晦黯,脘腹胀满,纳差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤缕红痣,蛛砂掌,舌质黯或有瘀斑,舌苔薄黄腻,脉弦细。慢性乙型肝炎肝纤维化患者见上述瘀血阻络,气阴亏虚,热毒未尽证候者均可使用。
其中,所述鳖甲在本方中为君。它味成性平,人肝,肾经,其既可软坚散结,又可滋阴潜阳,故于本病的瘀血凝结、肝肾阴血已伤的证尤为贴切。《本经》谓
“主心腹坚积、寒热、去痞、息肉、阴蚀、痔、恶肉”。《本草从新》谓“治厥阴血分之病”。
本方以当归、赤芍、三七三味为臣,以增强养血活血,化瘀散结之力。当归味甘辛性温,功专补血活血,从而养血柔肝,活血祛瘀。赤芍味苦微寒,具有清热凉血,化瘀通络之功,专入肝经,《本经》谓“主邪气腹痛,除血痹破坚积、寒热,止痛,利小便”。三七味甘微苦味温,为散瘀消肿,止血定痛之药。以上三药菜助鳖甲消瘕、去积聚、化痞块的作用,祛邪而不伤正。
本方中所述党参、黄芪健脾益气;所述冬虫夏草、紫河车益肾填精;所述板蓝根、连翘清热解毒,从三个不同方面协助治疗次要证候,是为佐药。党参甘平,补中益气《本草从新》谓“主补中益气和脾胃,除烦渴...中气微弱,用以调补,甚为平妥。”黄芪甘微温,被气升阳,固表托毒;《别录》谓“被丈夫虚损,五劳赢瘦,止渴、腹痛、泻痢、益气、利阴气”。参芪同用,温补脾胃,升提中气,化生气血,即所谓“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”之要义。冬虫夏草味甘性平,为补益肺肾之品;《纲目拾遗》谓“性温暖,被精益髓。”紫河车味甘成性温,有补气、养血、益精功效,为血肉有情之品,故凡气血不足、肾精亏损之症皆可服用。此二味对于肝脾俱伤、日久及肾、气血阴精亏虚之体,均可起到益肾柔肝,被肾扶脾的作用。板蓝根味苦性寒,有泻火
解毒、消肿散结之功,故为疮家药。《本经》谓“治寒热,鼠瘘,瘰疠,痈肿,恶疮,结热,毒。”二味清热解毒之品,针对热毒末清之象而设。
本方中所述莪术,其性苦辛性温,本品辛散苦泄温通,专入肝经血分,虽能行气祛瘀,散结消瘀之功,然方中本药用量较小,也起到引经报使之能,故为使药。
总之,本发明所述复方鳖甲软肝片中药制剂攻补兼施、标本兼顾,使热毒余邪得以清除,肝脾肾三脏功能得以恢复,现于肝络之瘀血得以消散,达到扶正消症的目的,具有软坚散结、化瘀解毒、益气养阴的功效,%,%。
本复方鳖甲软肝片中药制剂的制备方法包括将鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车粉碎成细粉;将当归、莪术、连翘蒸馏提取挥发油,蒸馏后的水溶液待用,将药渣加水煎煮1-2小时,滤过,滤液与上述水溶液合并;将党参、黄芪及板蓝根三味加水煎煮三次,每次1-2小时,合并三次煎液,过滤得滤液;将所有滤液和水溶液合并,离心去杂后,在50℃-,真空干燥成干浸膏,粉碎成细粉,并与上述鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车五味的细粉及辅料适量混匀,制成颗粒并干燥,再加入上述当归、莪术、连翘三味的挥发油,混匀,压制成片即可。
其中,所述鳖甲为制鳖甲,其化学成分含动物胶、角蛋白、碘质和VD等,均不宜长时间加热煎煮,而应粉末入药,其蜂窝状不规则性孔隙的骨组织特有显微结构,可作为与其它药材区别的主要特征,制备时应先对购进的制鳖甲应逐个检查,弃去在运输、贮藏期间所发生霉变、腐臭者,净品置烘箱中于100-110℃烘干备用;所述赤芍为含测药材,主含单萜类有效成分芍药甙的4种衍生物,对肝细胞DNA合成有明显增强作用,对心、肝微粒体有显著诱导作用而利于解毒,还含没食子酸鞣质等成分,但有效成分提得率偏低,粉末入药即可保持有效成分,又利于含量测定,制备时对购进的赤芍饮片,在含量测定符合要求后,先过筛,除去灰屑,再用清水迅速漂洗一次,除去泥沙,净品干燥备用;所述三七为名贵药材,含三七皂甙R1、人参甙Rh1、R2、Rc、Rg1,活血成分特殊氨基酸三七素,16种氨基酸,多种无机元素和生物碱等,一两种溶剂很难将有效成分提尽,故均以粉末入药为宜,制备时对购进的三七先过筛,除去灰屑,再用清水漂洗一次,除去泥沙,净品烘干备用;所述冬虫夏草为名贵药材,%,%,%,%,,一两种溶剂很难将其有效成分提尽,故均以粉末入药为宜,制备时先挑出似纤维状的附着物及杂质,然后置烘箱于75-85℃烘干备用;所述紫河车为制紫河车,其成分复杂,含多种抗体、干扰素、
β-抑制因子、激素和酶等,不宜用醇或水加热煎煮提取,亦用粉末入药,制备时对购进的制紫河车应逐个检查,弃去腐臭者,净品置高压锅于121℃,取出烘干备用。经上述前处理后的五味药材按处方量准确称量,混合均匀,粉碎成细粉,粉碎方法为机械粉碎方法,所用的粉碎机为烟台市芝罘制药机械厂生产,它由ZKF-3型自控粉碎机组控制台、WZS3-470型卧式转筛及hF3-200型粉碎机等三个主要部分组成,其工作效率为每小时粉碎20-200kg药材,过筛粒度可在20-400目之间任意调整,实际选用100目筛进行粉碎,由于它属于自动循环式粉碎方式,其出粉率可达95%以上。然后再将细粉用钴-60γ射线辐照灭菌方法,辐照剂量为5kGy,可保证本品卫生学合格。
所述蒸馏提取挥发油的方法为药典甲法(中国药典1990年版一部附录48页),即按处方量取当归、莪术、连翘混合于烧瓶中,加7-9倍量的水蒸馏1-5小时,所述臣药当归,含挥发油、蒿本内酯、亚丁苯酚、胆碱、阿魏酸和多种氨基酸;使药莪术,含挥发油莪术醇、莪术双***、酚性成分、有机酸、树脂、淀粉等;佐药连翘,含挥发油、%、白桦脂酸、熊果酸、齐墩果酸、连翘酸、连翘脂素、牛蒡子甙等,三味合并加热水(>80℃,因有皂甙)用水蒸汽蒸馏,。制剂中挥发油的加入量即挥发油的提得量;其加入方法为用
7-9倍量的76%乙醇溶解挥发油,摇匀后喷洒到干燥颗粒上,密闭35-45分钟。
所述佐药党参,含多糖、皂甙、葡萄糖、蔗糖、9种甾醇成分、17种氨基酸、12种有机酸、14种无机元素等,对神经、免疫、消化系统多种作用;所述佐药黄芪,含黄芪甲甙、21种氨基酸、葡萄糖醛酸、叶酸、14种微量元素、多糖、胆碱等。黄芪甲甙是抗病毒、抗肝毒性损害的有效成分,其多糖和水溶性煎剂有明显的保肝护肝作用;所述佐药板蓝根,含靛甙、蔗糖、精氨酸等7种氨基酸、靛蓝、靛玉红等;三味药加热水煎煮提膏入药较宜。
所述所有滤液和水溶液混合后的浓缩过程是在E1-1型真空浓缩罐(由常熟制药机械厂生产)中进行的,-,以使液温在50-70℃下蒸发,每小时可蒸发水份60-80升。
所述浓缩稠膏的干燥过程的压力在620-670mmHg,温度为70-80℃,成干浸膏后粉碎成细粉,,%。
本复方鳖甲软肝片中药制剂的制备方法还可以包括将生药原粉及浸膏粉混匀后,加入蔗糖粉及淀粉,混合据均匀,用乙醇作为润湿剂制成软材,过筛制粒,置烘箱干燥得干燥颗粒。此颗粒的质控参数为1、水分含量3-5%%2、粒度大小14-22目。
3、。
其中,-;;所述乙醇的浓度为67-71%;所述过筛粒度为16目;所述烘箱温度为75-85℃,-。
本复方鳖甲软肝片中药制剂的制备方法还可以包括加入硬脂酸镁,此硬脂酸镁属疏水性润滑辅料,其在工艺中的作用是增加药物在压片过程中的流动性以减少药物颗粒与颗粒之间、颗粒与机械部分之间的摩擦力与粘着力,可在制粒后、压片前加入,-1%。
所述当归、莪术、连翘三味药挥发油提取方法为取约65g当归、莪术、连翘于1000ml圆底烧瓶中,按中国药典1990年版一部附录48页挥发油测定甲法,加8倍量水中热回流5h进行提取,结果如表1。
表1当归、莪术、连翘挥发油提取结果投料量挥发油量(ml)挥发油提取率加水量(g)1h2h3h4h5h(v/w)%%%
从上述表可以看出,提取时间达3h,其挥发油基本提尽,因此,提取挥发油时间定为3h。
在挥发油提取3h后,分离出水溶液,将药渣经第二煎煮(加7
倍量水,煎煮时间1h),其浸出率锐减,再经第三次煎煮(加7倍量水,煎煮时间为1h),其浸出率更低(),其水溶物具体提取结果见表2。
表2当归、莪术、连翘水溶物提取结果煎煮次数加水量煎煮时间(h)浸出率(%)浸出率占合计百分率(%),前二次煎煮即已基本提尽当归等三味的水溶物,因此,水溶物提取方法为加水煎煮二次,第一次煎煮时间为3h(加8倍量水),第二次煎煮时间为1h(加7倍量水)。
为进一步验证复方鳖甲软肝片的抗肝纤维化作用,可以通过动物实验,在以下七个方面观察该药对肝脏病理改变的影响,具体内容及过程如下一、复方鳖甲软肝片抗肝纤维化对阻断肝纤维化形成、溶解或吸收已形成的肝纤维化的作用。
实验动物体重180-200g,因本动物实验周期长达6-8个月;雌性大鼠在发情期及孕哺期机体内分泌系统改变,影响药物疗效的观察,(中国医学科学院实验动物中心提供)。二级Wistar大鼠质量合格证,证号京动管质字(1994)第032号。
验证药物为华星药厂研制的复方鳖甲软肝片,。
动物模型制备以35mg/100ml的苯巴比妥钠溶液代替常水,喂饲动物
10天;以鼠体重()增减确定给予四***化碳量,每周一次,每次最大量不超过250ul;随机分6个组,每组16只大鼠。
(1)、,,相当***4倍(,),饮常水。
(2)、,,相当***8倍,饮常水。
(3)、,形成肝纤维化后,,饮常水。
(4)、,,相当***15倍(,)。饮常水。肝安干糖浆为支链氨基酸配制而成的干糖浆制剂,含有三种氨基酸,其成份是L-异亮氨酸,L-亮氨酸,L-缬氨酸,其药理作用(1)可增加血中支链氨基酸,改善氨基酸失衡,对肝昏迷有苏醒和预防作用;(2)可促进蛋白质合成,降低蛋白质分解,有利于肝细胞的再生和修复。适用于肝性脑病,肝硬化及慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎等的治疗和预防,用法每次1袋,每日3次,(%)()。因该药成分中不含有复方鳖甲软肝片的成分,并获辽宁卫药