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肝脏 2009 年 2 月第 14 卷第 1 期
71

讲
座
抗肝纤维化治疗研究进展
吴盛迪
王吉耀
肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段, 是由胆道阻塞诱导的肝纤维化动物模型中具有抗炎和抗氧化作用,
于各种致病因子( 常见病因为病毒性肝炎、慢性酒精中毒、遗传从而减轻纤维化。褪黑素抑制氧化应激和抑制炎症前细胞因
和代谢疾病、化学毒物或药物、肝脏淤血、寄生虫、脂肪肝等) 引子的产生, 具有抗纤维化作用。H iroaki 等[5] 通过转基因小鼠
起肝脏损伤和炎症, 导致细胞外基质( ECM ) 在肝脏过度沉积。和体外 H SC 培养证实硫氧还原蛋白能抑制硫代乙酰***诱导的
其中肝星状细胞( H SC) 的活化是纤维化的中心事件。随着肝肝纤维化模型中的氧化应激反应和 H SC 的增殖, 从而减缓纤
纤维化发生机制进一步阐明, 防治策略也进行了相应调整, 抑维化进展。其他抗氧化剂, 例如西利宾***、二亚油酰磷脂酰胆
制 H SC 活化和抑制 ECM 合成, 促进降解, 成为当今抗肝纤维碱、N
乙酰半胱氨酸、大蒜提取液、维甲酸等, 能抑制与 HSC 相
化的关键措施。目前各国研究者针对肝纤维化的各种病因和关的多方面的纤维化, 包括细胞激活和增殖及胶原产生。
发生机制展开了广泛探索, 具有临床应用前景的药物层出不三、细胞因子和信号转导通路
穷, 虽然绝大多数药物开发仍处于动物实验阶段, 但相信不久调节细胞因子和信号转导通路是治疗肝纤维化的重要途
的将来肝纤维化的逆转将逐步成为现实。本文将从以下五个径之一。在肝纤维化形成和发展过程中许多细胞因子和信号
方面来简要介绍肝纤维化治疗药物的研究进展。通路参与其中, 因此可通过特定分子靶向阻断这些通路。
一、抗炎症因子转化生长因子
( T GF
) 是一组调节细胞生长和分化的超
肝脏炎症反应促进肝纤维化进展, 中性粒细胞、淋巴细胞家族分子, 包括 6 种 T GF
分子。其中 T GF
1 与肝纤维化密
等炎症细胞与纤维化进展有关。因此抗炎药物对肝纤维化的切相关, 它是最重要的前纤维化因子和 HSC 激活剂之一。
作用研究较多。皮质类固醇用于治疗自身免疫性肝病具有一 T G F
1 主要通过膜受体发挥作用, 其中
型受体( T
R
) 和
定疗效。秋水仙碱与熊去氧胆酸或甲氨蝶呤合用在实验动物
型受体( T
R
) 起主要作用。蒋炜等[ 6] 运用基因重组技术
的肝损模型中表现出一定的抗纤维化作用, 但其具有一定不良构建反义 T
R
和 T
R
真核细胞表达质粒, 并与糖化多聚赖
反应。白细胞介素 10 能下调炎症反应, 对肝纤维化有调节作氨酸偶联后导入大鼠肝纤维化模型, 发现反义 T
R
和 T
R
用, H ung 等[1] 将人白细胞介素 10 表达质粒转入小鼠模型中进可阻断 T GF
1 的信号传导, 从而起抗纤维化作用。另有研究
行基因治疗取得显著疗效。近年来发现环氧化酶 2 具有促纤在肝纤维化的动物模型中使用可溶性显性负相的 T
R
, 发现
维化作用, 涂传涛等[ 2] 运用选择性环氧化酶 2 抑制剂罗非昔布其能降低胶原表达, 具有抑制 HSC 活化和抗纤维化作用[7] 。
治疗四***化碳诱导的大鼠肝纤