长春花类生物碱构效关系介绍.pptx

长春花类生物碱
美国Talon Therapeutics公司开发的抗肿瘤药Marqibo实为长春新碱微丸,而Alocrest则是该公司开发的长春瑞滨重酒石酸盐的脂质体注射液,二者皆属于长春花类生物碱。
长春花类生物碱是由长春花中分离或衍生得到的一类化合物,有单吲哚类和双吲哚类,目前应用的抗肿瘤化合物都是双吲哚类,现在临床应用的有四种:长春碱,长春新碱,长春瑞滨和长春地辛,前二者是天然分离得到,后两者由结构改造中人工半合成得到。
此类化合物特异性作用于细胞分裂中期微管蛋白的聚合,对其他时期无明显影响。对成骨肉瘤,腺肉瘤755,白血病P1534,黑素瘤B-16, Gardner淋巴肉瘤有抑制作用
长春新碱(VCR): vincristine
长春碱(VLB):vinblastine
异长春碱:Leurosidine
环氧长春碱: vinleurosine
天然存在的几种重要的长春花类生物碱
长春***宁
长春瑞滨(NVB):vinorelbine
长春地辛(VDS):vindesine
人工半合成的几种重要长春花类生物碱:
历史
1958 年 Noble 等从长春花中分离了一种能够减少白细胞的化合物将它称为 vinblastine--长春碱
1961年Svoboda 又从长春花中分离了另一种生物碱vincristine(长春新碱)
1960 年长春碱首次被用于治疗 Hodgkins lymphoma
从那时起科学家们开始研究长春碱及其衍生物的合成
1983年由美国的Eli Lilly pany生产的长春地辛(vindesine)和 1989 年由法国的 Pierre Fabre medicament 生产的长春瑞宾(vinorelbine)是此类化合物结构改造的成功例子。
上面部分:卡兰他丁
下面部分:维妥宁
结构组成:
单键相连
命名:卡兰他丁部分以数字’表示,分别为A’, B’, C’, D’环
维妥宁部分以数字表示,分别为A, B, C, D, E环
结构改造目的:提高抗肿瘤活性,降低细胞毒性
对卡兰他丁部分的改造:
1. A’环的改造
长春碱
对A’环的改造不多,多集中于12’位,
有合成11’-OH,12’-OH,13’-OH,但无活性报道
12’-Br 、12’-I据报道有活性,但无进一步报道
总结:对长春碱或长春新碱A’环的结构改造不多,未得到更好的抗肿瘤活性
11’-NO2, 13’-NO2, 活性均下降
长春新碱
对卡兰他丁部分的改造:
2. B’环的改造
9’-NO2长春新碱
细胞毒性降低,但未见进一步报道
总结:对B’环的改造不多,也未取得突破性进展
9’-Br长春碱
对卡兰他丁部分的改造:
3. C’环的改造
缩环为八元环,长春瑞滨
活性更高,毒性更低
C’缩环为八元环同时去掉D’环
的取代,细胞毒性增加
扩展为十元环,失活
C’开环产物:无活性
对卡兰他丁部分的改造:
3. C’环的改造
总结:C’环对活性至关重要,变为八元环活性和毒性都更理想
但十元环活性消失,开环也导致活性消失
对卡兰他丁部分的改造:
4. D’环的改造
4’-脱羟基化合物长春吡啶
与微管蛋白结合能力增强,
但毒性也强,曾上临床,
但因毒性被终止
环氧长春碱,较大量存在于长春花叶子中,但未能成为药物
7’-羟基环氧长春碱
据报道无毒性