恶性肿瘤生物治疗及临床应用.ppt

恶性肿瘤生物治疗的临床应用
李玉升
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院
癌与免疫--1
1943年,Gross L发现一种小鼠,切除皮肤肉瘤后,再次种植原肿瘤不再生长,提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。
70年代,提出“Immune surveillance of cancer”,并用BCG治愈某些肿瘤。
近20年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非抗体,CD8+ T细胞含有IL-2受体;动物试验发现向肿瘤细胞内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤,这个过程需要共刺激分子B7-1与T细胞表面的CD28相结合。
癌与免疫--2
约10%的肿瘤病人发生迟发行过敏反应;
有报告,大肠癌应用自身瘤苗后,40%病人出现迟发性过敏反应,这些病人的肿瘤复发率为61%,对照组复发率87%。
癌生物治疗的基本原理
生物治疗作为癌治疗方法的一种,主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物,而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统,其细胞之间缺乏固定的联系,而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究,为癌的免疫治疗提供了新的可能性。
免疫系统有关细胞
发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞,约占血液白细胞总量的20%,按其发育和功能不同,可分为3个只要类型:B细胞、T细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有,有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群(Cluster of differenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分。
与肿瘤免疫有关的细胞--1
胸腺来源的淋巴细胞或称T淋巴细胞,都是CD3+细胞,通过T细胞受体(TCR)识别抗原,与免疫球蛋白相似,受体也具有特异性。T细胞又可以分为两大类:能够直接进行细胞杀伤的 CD8+细胞毒性T细胞(CTL),与产生细胞因子的CD4+T辅助淋巴细胞(Th)。
CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原(HLA)I类分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLA I类分子,是一种由8~10个氨基酸构成的短肽,由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。CD8+T细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽/HLA复合物,并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起,通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程,这个过程涉及溶细胞素(cytolyin)即穿孔素(perforin)和颗粒酶(grazmes)(含有丝氨酸-蛋白酶的颗粒)的释放,导致靶细胞调亡。
与肿瘤免疫有关的细胞--2
CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞、树突状细胞以及表达HLA II类分子的B淋巴细胞相互作用。HLA II 类分子是具有12~20个氨基酸的长肽,由APC细胞摄取与加工外源性蛋白而来。CD4(+)T细胞的特异性T细胞受体被活化后,细胞就开始产生细胞因子,以增强B细胞抗体的产生、支持T细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答,T辅助细胞可以进一步分为两个亚类:Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素(IL)-2、干扰素(IFN)-r及肿瘤坏死因子(TNF)-b而激活巨噬细胞;Th2细胞支持B细胞应答,并通过分泌IL-4、IL-5、IL-6与IL-10,支持IgG、IgA与IgE的产生。这两个亚类的CD4(+)细胞都产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及落刺激因子(GM-CSF)。TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。
引起细胞破坏的免疫效应机制
抗体与补体结合可导致细胞破坏,或者发挥调理素的作用,促进巨噬细胞的吞噬作用。
免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。CTL(细胞毒T淋巴细胞)从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。
NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞,但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞,但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。
经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞,可溶解多种恶性细胞,对正常细胞无作用。
活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。
免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。
肿瘤免疫细胞
Th细胞通过II类HLA抗原识别,然后分泌各种细胞因子如IFN-r,IL-2;
CTL通过I类HLA抗原识别,直接溶解靶细胞,或改变其肽的表达,区别Th与C