[硕士论文]白血病发生相关基因研究及在临床应用中的意义.pdf

上海第二医科大学
硕士学位论文
白血病发生相关基因研究及在临床应用中的意义
姓名:潘勤
申请学位级别:硕士
专业:内科(血液病)
指导教师:陈赛娟
20040501
白血病发生相关基因研究及在临床应用中的意义中文摘要研究显示,许多恶性肿瘤尤其是白血病,常常伴随有非随机性遗传学异常,这些异常能干扰细胞增殖、分化和成熟的正常调控途径,从而在人类肿瘤的发病机制中起重要作用。在过去的~年中,对白血病染色体易位的研究使我们认识了大量在疾病恶性转化中起重要作用的原癌基因。这对于我们理解白血病的发病机制,寻找有效的诊断指标和治疗方法具有重要意义。分子研究显示这些原癌基因的活化多是通过两种机制实现的。一种是通过与有很强转录活性的应或蛑徊⒅茫佣贾铝四骋唤峁股贤暾牡鞍字时泶锸У鳎浔泶镌正常情况下是受到严格控制的。另一种情况是染色体易位形成了融合基因,其编码的融合蛋白具有了其中任一野生型蛋白质所不具有的新的结构和功能特性。受累基因无论是异常表达还是结构改变,均在白血病的发生中起着重要作用。目前,染色体和分子异常的检测己成为指导虯锒稀⒅瘟萍芭卸显ず蟮闹要手段之一。本课题一方面从临床应用上,探讨喙匦匀旧逡孜患***肿右斐T其诊断及预后评估中的意义。寻找相对特异的分子标志,以期用于母助诊断和指导治疗。另一方面从对白血病发病机制的认识上,通过对齅儿中伴有的;易位中受累基因的初步定位,为下一步克隆该受累基因及对其进行功能研究做准备,不仅有助于我们了解其中受累基因在正常造血中的作用,而且可以丰富我们对白血病发生、发展的认识。第一部分:蠬,斐1泶锛癝—融合基因的临床意义且远裥訲淋巴细胞克隆性增生、积聚和组织浸润为特征的一血液系恶性疾病。初发0橥庵苎8甙紫赴剖莞粽嘉唬惺嗌窬低浸润等临床表现。目前恼锒现饕R览涤谛翁Ш兔庖哐У闹副辍1狙究的目的是根据邢赴头肿右糯а芯康奶崾荆罢蚁喽蕴匾斓姆肿标志,用于母ㄖ锒虾椭傅贾瘟啤8菸南妆ǖ兰霸な笛榈纳秆。上海第二医科大学硕士学位论文
,对第斡盏蓟频姆从茫们最终选择了琀和猅魑U庋谋曛荆τ肦疨方法在一组颊咧薪辛思觳狻F溲粜月首芄部纱ィ浞直鸬难粜月为%,%,猅%/憾遥表达较特异,在对照样本中,瓵,正常人骨髓醇觳獾秸个基因的异常表达。对该方法的敏感度测定显示,%,,对第次诱导化疗的反应差,%,黄年的率,率及中位生存期均明显低于蛔椤R虼丝梢运担颐墙⒌恼对这龌虻奶匾臁⒚舾械腞疨方法为恼锒虾驮げ庠ず筇峁┝十分重要的依据。第二部分:伴籷毙缘ズ讼赴籽2受累基因的初步定位太多数恶性肿瘤,尤其是白血病,在其发生、发展过程中的一个重要特征为出现染色体异常。特定的肿瘤或肿瘤亚型往往存在一致的、特征性的染色体异常,并进而导致受累基因的结构改变或表达失调,最终使细胞发生恶性转化。寻找特异的染色体异常,克隆其中受累基因,并进一步研究这些基因的功能及与肿瘤发生、发展的关系,对理解肿瘤的发病机制,寻找有效的诊断标志和治疗方法具有重要意义。本课题主要是对齮;籷惺芾刍蚪谐醪蕉ㄎ唬O乱步克隆受累基因及进行功能研究做准备。我们应用定位克隆/定位候选克隆策略,目前已将隙狭训愣ㄎ挥赗与寺≈湓的范围,。关键词琀,
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正文第一部分引言蠬,,用传统的治疗急性淋巴细胞白血病且钥寺⌒栽錾酆椭琢鱿赴淖橹笪特征的一组血液系统恶性疾病。它主要发生于儿童,早期发病高峰是岁。在美国贾羖籽2〉ィ磕甑姆⒉÷饰C恳话偻蛉丝谥杏朔病。布诔赡耆耍牡诙龇⒉「叻逦辏婺炅涞脑黾佣驶郝方法有超过%的此类患者获得完全缓解,在连续治疗年后,大部分仍维持无病生存。***灿幸欢ǜ纳疲て谖薏∩媛试俊3饲苛业联合化疗的应用外,这在很大程度上得益于细胞遗传学和分子遗传学技术的进步,它有助于我们识别切椭械姆肿雍腿旧迦毕荩舛杂谖O招云拦烙非常重要的意义。由此可识别高危组及低危组患者并优化初诊病例的治疗。如,伴;疶蚋叨短搴诵偷幕级τ枚靖弊饔玫偷哪褪苄越虾玫幕疗药物左旋门冬酰氨酶和抗代谢药物等可治愈;而伴/甈幕颊咴对更强的化疗药物反应更好:伴和/亩俺人颊咴蛟ず蟛睿ǔP枰S酶呒亮康幕坪驮煅8上赴浦怖粗瘟啤U些染色体/分子标