[硕士论文]白血病相关基因——EEN的结构与功能研究.pdf

上海第二医科大学
硕士学位论文
白血病相关基因——EEN的结构与功能研究
姓名:陈冰
申请学位级别:硕士
专业:内科学(血液病)
指导教师:陈赛娟

白血病相关基因一Ⅳ的结构与功能研究中文摘要一‘在急性淋巴细胞性白血病及急性髓细胞性白血病,尤其是婴儿去其位于说囊恍┲匾=峁褂颍赡匝2〉姆⒉∮泄亍O伙伴基因发生染色体易位。在这些染色体易位中,基因的撕、/用。现已发现能\/,定位于染色体腗基因/猯,基因1焕奂埃没蚩捎肫渲诙嗟伙伴基因相融合,且保持阅读框架的一致。在融合蛋白中,J近年来,有文献对基因的伙伴基因进行整理归纳,发现这些能和蚍⑸诤系幕锇榛虿⒉皇撬婊≡竦模谴嬖着某些功能或结构上的相似性。因此,我们认为,在自血病的发病机制中,这些与蚍⑸诤系幕锇榛蛞财鹱欧浅V匾5淖少有个伙伴基因已被克隆。而就是;旧逡孜恢兴奂暗暮屯选昊蚍⑸旧逡孜蚴晟虾5诙娇拼笱Ц绞羧鸾鹨皆荷虾QR貉因,,已经获得蚍⑸换ヒ孜坏那蛑辽儆Γ抑研究所与香港大学病理系合作,在一例伴有:旧逡孜坏儿童型急性髓细胞性白血病中克隆到的一个与基因融合的新基琌/
┑腅低彻菇艘幌盗域进行了分析研究。同时发现,虻钠舳忧蚴且欢蜧叨雀缓男蛄校可能作为和黾富蛑涞木底永匆种艵基因转录时对醇在本课题中,将进一步对虻’调控区域结构,以及对因家族及假基因进行一定的分析。’调控区域的缺失突变体,通过测定报告基因的荧光素酶活性,并结合生物信息学分析,提示:虻钠舳忧蚩赡芪于一罨罨设第一个嫌蔚个或第一个嫌蔚个6以贓基因的启动子区域和推测的转录起始点区域找到了能和某些髓系分化特异的转录因子结合的部位,提示蚩赡苁艿秸庑┗虻牡骺兀佣斡胨柘捣只虻恼6ㄎ唬宜坪跏峭ü涔灿械腅部分相互作用。构建一系列的虮J亟峁褂虻耐槐涮澹薪徊降腉和酵母双杂交实验,证实野生型的鞍啄芎蚆—诤蛋白通过共同含有的糠种械腅峁褂鞍字泻鹨籬了这个基因的金基因组序列,且已对诤匣虻亩狭训闱蛴雊融合基因的相互作用进行探讨,同时也对基欢鳨基因的转录起始点可能位于第一个嫌蔚个结构域的话个氨基酸,我们将其命名为的重要途径。基因的干扰。5诙娇拼笱妒柯畚\
茹关键词:繣噆刚急性白血病染色体易位≤蛋白相互作用基因,虺擞隡基因发生染色体易位,使蚴ブ纬梢於厶澹乙虼硕谋淞艘吧虴蛋白的亚细胞定位。从细胞浆移位到细胞核,可能使细胞浆中的某些重要信号传导途径受到阻断,从而也促进了白血病的发病。另外发现,结构域可能是一个新的介导蛋白一蛋白之间相互分析,提示蚴且桓龉爬系摹⒃诮舷嗟北J氐摹⒂凶胖提示,在自血病中,作为虻闹匾5幕锇要结构域,干扰了虻恼I碜饔弥猓浔旧淼闹匾I理功能也可能受到阻断,在白血病发病机制中起重要作用。作用的结构域。同时,运用生物信息学方法进行蚣易逡约凹倩虻谋冉要生上海笫二医科大学硕士论文
——琾琫,;籶瓻%,.—甌瑂猄一,琧猚—琾,上海第二医科入学硕畚
——~.一,印/,,,—
猤;猵海筘娇拼笱妒柯畚
白血病相关基因一的结构与功能研究前言染色体畸变,尤其多见于婴儿自血病。该区域的异常和急性淋巴细胞性白血病及急性髓细胞性白血病的发生机制密切相关,大约有%大多数由仄艘旃姑窱种萍劣辗⒌募谭⑿园籽2《及橛懈们域的异常,,蚧的重排多数累及的是彪三基因/,猯,彪￡基因定位于染色体駾全长至少,包含有个外显子,其编码的蛋白有几个结构域:┒擞个重要性。在病理状态下,蚍⑸浠蛴肫淙旧逡孜坏幕锇多年来对白血病致病机制的细胞遗传学和分子生物学研究发现:染色体蚧虻闹嘏牛且恢衷谌死喟籽2≈薪衔3<的***和儿童的急性白血病,%的小于甑挠ざ毙园籽2∫约白结构域,称为籆末端存在一个与果蝇蛲吹保守区域,称为峁褂颉6曰蛱蕹∈蟮姆治鱿允荆阂徊郙等位基因剔除的杂合小鼠表现为骨骼发育障碍,而虻拇亢闲缺失则产生胚胎致死效应,这些均提示了蛘I砉δ艿基因个哺乳动物***转移酶同源区域,及一个锌指蛋基因的相互影响可能也参与白血病的发病。
外显子和瞿诤印I净蛟诓煌橹杏卸嘀肿B急镜谋泶铮我们以往的研究发现,禄蛉ɑ蜃樾蛄性结构域胍桓鑫挥赾一末端峁褂颉结构域是一个比较重现已发现能与蚍⑸换ヒ孜坏那蛑辽儆Γ抑。其中,和;际怯ざ籽2≈薪衔3<的染色体异常,而国肼基因就是;旧逡孜恢兴奂暗研究所与香港大学病理系合作,在一例伴有:旧逡孜坏因,定位于染色体狤馕狤其中主要的转录本大小约为。由核苷酸顺序推导的鞍子霭被嶙槌桑桓鑫挥贜末端的疽宦菪峁要的蛋白功能域,是一种由霭被岵谢槌傻母叨缺J氐结构域,一些保守的芳香族氨基酸残基构成了δ苡虻个疏水口袋,推测其可能会通过与配基的脯氨酸富集区结合,来介导蛋白与