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维纳卡兰的合成研究进展姓名:余磊学号:2012650803班级:2012级制药工程一班指导老师:潘浪胜维纳卡兰的合成研究进展摘要:传统的抗心律失常药物疗效较好,但具有致心律失常、,为选择性心房钠/钾离子通道阻滞剂,研究表明在新近发作的心房颤动急性转复方面的疗效优于***碘***,且临床应用前景较好,:维纳卡兰合成研究进展Abstract:Thetraditionalantiarrhythmicdrugisveryefficient,-andfrequency-dependentNa+andatria-preferredK+,,repre-sentativesyntheticroutesemployingchemicalorbiologicalresolutionandcatalyticasymmetricreactionsarebrieflysumma-:vernakalantsynthesisprogress一、维纳卡兰简介维纳卡兰(Vernakalant,1)化学名为(R)-1-[(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧苯基乙氧基)环己基]吡咯烷-3-醇,代号为RSD1235,商品名为Kynapid/Brinavess。维纳卡兰是一种正在研究中的将急性房颤快速转复的新药。其作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(Ikur)离子通道。该药是市场上第一个靶点为心房选择性的房颤治疗药物,通过延长心房不应期,阻滞速率依赖性的离子通道,延长心房传导,,维纳卡兰的静脉注射剂已获准在欧盟、冰岛和挪威等地上市,因半衰期短(3~5h),,、维纳卡兰的合成研究从维纳卡兰的化学结构上分析,维纳卡兰含有3-羟基吡咯环、环己烷环及3,4-二甲氧基苯乙氧基侧链,具有3个手性中心,由于自然界中存在大量的手性源化合物,具有很高的光学纯度,若用作起始原料,,吡咯环上羟基的手性可由手性源(R)-3-羟基吡咯烷引入,其合成的难点是环己烷上二个手性碳的光学纯度。按手性中心构建方法的不同,可以归纳分为:化学拆分法、,路易·巴斯德引入化学拆分法,以辛可尼丁[(+)-cinchotoxine]为拆分剂,成功将外消旋酒石酸拆分成一对对映异构体,经过数年的发展,,Cardiome公司研发小组首次报道了以(R)-3-羟基吡咯为起始原料,(R)-3-羟基吡咯烷(3)进行选择性保护和脱保护得(R)-3-苄氧基吡咯烷(4);再以水为溶剂,与环氧环己烷(5)发生反式加成开环反应,得到近似1∶1的混旋体2-[(R)-3-(苄氧基)吡咯烷基]环己醇(2);2的羟基经活化试剂甲磺酰***活化后,接着以DME为溶剂,与3,4-二甲氧基苯乙醇(6)的钠盐形式在回流下进行对接,反应68h后得醚化产物(7),最后经手性制备液相的分离,继而苄基经钯碳催化加氢脱除,得目标产物维纳卡兰1和异构体1'。%,总收率为15%(Scheme2).通过手性制备液相分离在工艺的最后一步解决了产品的手性问题,而异构体1'不能有效的回收利用,,Cardiome公司研发小组对手性液相分离制备维纳卡兰的路线进行了优化,仍以(R)-3-羟基吡咯烷为起始原料3,经上述4步反应得到混旋体2后,再以异丙醇为溶剂,经拆分剂L-(-)-二(对***苯甲酰基)-酒石酸(8)的化学拆分得关键中间体RRR-2,接着在四***硼酸的催化下,与3,4-二甲氧基苯乙醇(6)经三***乙***活化的中间体9对接,得手性的醚化