rgd、作用.doc

1. RGD 存在于纤连蛋白和某些细胞外基质蛋白肽链中的“精氨酸(R)- 甘氨酸(G)- 天冬氨酸(D) ”三肽序列。可被一些整联蛋白所识别,并与之结合。是细胞粘附、扩散和迁移的识别部位。 , 内皮细胞间必须相互粘附并与细胞外基质粘附,以构建并扩充新生微血管,这些粘附事件可能是由内皮细胞上的粘附分子和 EC M 分子介导,在内皮细胞迁移至血管周围间隙并与周围细胞装配成新血管时, ECM 分子给内皮细胞提供必需的信号。细胞粘附分子在血管生成过程中发挥重要作用。细胞粘附分子指由细胞产生、存在于细胞表面,介导细胞与细胞或细胞与 EC M 相互接触和结合的一类分子,它参与肿瘤生长和转移的每一步过程。细胞粘附分子按其结构特点分为整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族、钙粘蛋白家族,此外还有一些尚未归类的粘附分子。整合素(Iniegrin) 是一类细胞粘附受体家族蛋白,是由 a和 p 两个亚基通过共价键结合而成的异二聚体跨膜糖蛋白,主要介导细胞与细胞和细胞与 ECM 的粘附,目前己发现 19 种a 亚基(α 1-9,α v,α l,α m,α x) 使细胞得以附着而形成整体,故称之为整合素。α亚基( 分子量 120 一 180KD) 和β亚基( 分子量 90 一 110KD) 均包括一个疏水跨膜区、短的梭基末端胞质内区及长的氨基末端胞质外区,其氨基末端球形区相连构成细胞外配体结合部位,竣基末端含有与细胞骨架结合的位点。它们的配体主要是细胞外基质,如纤维连接蛋白(Fibroneetin , Fn) 、层粘连蛋白(Laminin , Ln) 、玻璃粘连蛋白(Vitroneetin , Vn) 、骨桥蛋白等。整合素与配体的结合是靠识别配基上的一段氨基酸序列实现,精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸序列(Arg 一 Gly 一 Asp ,简称 RGD 序列) 是大多数整合素结合配体的最常见的识别位点。 3. 静脉注射 iRGD ,这是一种环状的能穿透肿瘤的肽(图中彩色的环),它们和肿瘤血管中的与血管形成有关的整联蛋白(图中蓝色和黄色的受体)结合。然后这种肽劈开,成为了激活的 CendR 肽(图中彩色的半环),后者与神经粘蛋白-1 (图中紫色的受体)相结合。 CendR/ 神经粘蛋白-1 的结合调控着一种激活的运输系统,让同时注射的药物(例如抗体,图中的绿色分子)从血管中渗出。这种倾注在血管外的肿瘤组织中继续发生,从而让药物越来越深地渗透到肿瘤中。 iRGD 是一个基于二硫键循环的 RGD 肽,即 C( CRGDKGPDC )(环(半胱氨酸- 精氨酸- 甘氨酸- 天冬氨酸- 赖氨酸- 甘氨酸- 脯氨酸- 天冬氨酸- 半胱氨酸)), 据报说,它可以和整合素以及神经粘蛋白-1 受体相互作用,深入向组织渗透。( Synthesis and evaluation of new iRGD peptide analogs for tumor optical imaging , anic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1146 – 1150 ) 1). Synthesis and evaluation of new iRGD peptide analogs for tumor optical imaging 合成了新型 iRGD 肽类似物: Ac-Cys(IRDye 800CW)-iRGD (1 ), DOTA-Cys(IR- Dye 800CW)-iRGD (2),可以用以肿瘤的光学成像研究。并对其进行评价。 Ac-Cys-iRGD (3) 的条件及试剂: (1) Fmoc chemistry; (2) Tl(CF3COO)3/DMF; (3) (a) piperidine/DMF (20%); (b) Fmoc-Cys(Trt)/HOBT/HBTU/DIEA/DMF; (4) (a) piperidine/DMF (20%); (c) Ac2O/DIEA/DMF; (5) TFA/water/TIS/thioanisole (85:5:5:5) 合成 4和 2的条件和试剂: (1) (a) piperidine/DMF (20%); (b) DOTA(3 OBut) - COOH/DIEA/HBTU/HOBT/DMF; (2)TFA/water/TIS/thioanisole (85:5:5:5). DOTA : 1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-N,N,N,N- 四乙酸 DIEA :二异丙基乙基*** HBTU :四***脲六***磷酸盐 HOBT :苯并三唑 DMF :二***甲酰*** TFA :三***乙酸 Thioanisole :苯甲硫醚 2). PAMAM-RGD Conjugates