药品研发生产中试放大专题.ppt

2017/7/27
药品研发生产中试放大专题
丁恩峰
目录
1、法规对中试工艺和操作的要求
2、中试阶段的物料管理
3、中试阶段的验证管理
4、中试阶段的文件管理
5、中试阶段的质量管理
6、工艺放大的研究
7、中试阶段的工艺验证
8、中试阶段的稳定性试验
9、现场核查对中试工作的要求
10、中试研究在文件中体现
中试的定义
什么是中试?
中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节,是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大,是工业生产的缩影,应在工厂或专门的中试车间进行。
中试放大的目的
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节;在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡,确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品;是利用在小型的生产设备进行生产的过程,其设备的设计要求,选择及工作原理与大生产基本一致;在小试成熟后,进行中试,研究工业化可行工艺,设备选型,为工业化设计提供依据。所以,中试放大的目的是验证,复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线,是否成熟、合理,主要经济技术指标是否接近生产要求;研究选定的工业化生产设备结构,材质,安装和车间布置等,为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
1、法规对中试工艺和操作的要求
制药通行惯例是:
小试阶段——开发和优化方法
中试阶段——验证和使用方法
工艺验证/商业化生产阶段——使用方法,并根据变更情况以决定是否验证
已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模产品进行考察,如果有充分理由,也可采用中试规模产品进行稳定性考察。
批量的讨论
201104和201106,CTD培训资料提到,中试批量应该不小于大生产批量的十分之一。
备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)
大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理:
在中试初期或者小试末期,进行过试剂替代对比实验;
试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
标准品的管理:
来自国内法定机构的稳定货源,可以检验产品。
或者有稳定的国外法定机构的货源,可以满足检验目的(德国Dr. Ehrenstorfer,ustandard,美国Chemservice);
或者有稳定的商业来源,可以提供检验报告、使用说明、MSDS的相关资料,满足检验目的;
自己制备、标定、确证工作对照品。
3、中试阶段的验证管理
设施验证
设备和仪器验证
分析方法验证
清洁验证
分析方法验证要求
在产品研发申报阶段,分析方法验证,主要针对如下项目:
——鉴别
——含量/效价
——有关物质
——残留溶媒
——微生物限度
——内***
——无菌
清洁验证要求
清洁验证:cleaning validation,指的是制造行业为了证实开发的清洁
工艺或者规程有效并符合法规要求,而进行的一系列验证工作。
清洗验证:(washing validation)——不规范用语,最初见于《药品
生产验证指南》2003版,也在较多制药企业文件中出现。
清洁确认:cleaning verification,指的是在清洁工艺开发工程中,具
有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况,
也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控,并更具结果来放行。
为什么清洗验证的说法不规范?
——设备拆卸工作
——设备清洁工作大于清洗操作
——设备安装工作
验证前的开发和验证后的保持比验证更重要
清洁验证和工艺验证的关系
三种情况供选择
A——先进行清洁验证,再进行工艺验证,最被法规方推荐,但
是最不现实;
B——工艺验证和清洁验证同步进行,现实做法;
C——先工艺验证,再清洁验证,不被接受。
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