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专利名称:作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂的制作方法
技术领域:
本发明涉及组合或串联施用于受处理者的药物活性剂,用于治疗黄病毒科病毒感染,例如丙型肝炎病毒(HCV),其中治疗包括施用有效抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的化合物或化合物组合。描述了能抑制HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。举例性的具有抗HCV活性的另外的活性剂是有效抑制靶标功能的那些,所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出(egress)、HCVNS5A蛋白和MPDHjP/或用于治疗HCV或黄病毒科感染的环孢菌素类似物和/或核苷类似物。
背景技术:
概括而言,本发明涉及抗病毒化合物的组合,更具体地,本发明涉及能抑制丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白和HCV编码的NS3蛋白酶的功能的组合药物活性剂。HCV是一种主要的人病原体,。这些HCV感染个体的相当大部分发生严重的进行性肝病,包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer,.;ffalker,.(2001)
,345,41-52)。目前,最有效的HCV疗法使用导致在50%的患者中持续有效的聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合和优于作为单一药物疗法的未修饰的α-干扰素的治疗(Zeuzem,.(2000),343,1666-1672)。然而,甚至使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案,相当大的一部分患者在病毒载量方面也不具有持续的减少。因此,对有效治疗HCV感染的治疗剂的需求是显然的并且未得到满足的。HCV是正义单链RNA病毒。基于推论的氨基酸序列对比和5'未翻译区中的广泛相似性,已经将HCV分类为黄病毒科中的单独的属。黄病毒科的所有成员均具有包膜病毒体,其含有通过翻译单个连续可读框编码所有已知病毒特异性蛋白的正义单链RNA基因组。遍及HCV基因组在核苷酸和编码的氨基酸序列内发现了相当的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型并且已经描述了50种以上的亚型。HCV主要的基因型在其全世界分布上有差异,尽管针对基因型对发病机制和疗法的可能影响有大量研究,但是HCV的遗传异质性的临床意义仍然难以捉摸。正义单链HCVRNA基因组的长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单个大聚蛋白的单个可读框(ORF)。在被感染的细胞中,该聚蛋白在多个位点上被细胞和病毒蛋白酶裂解,从而产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况中,成熟的非结构蛋白(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧
58)的生成由两种病毒蛋白酶来实现。认为第一种是金属蛋白酶,其在NS2-NS3接合处裂解;第二种是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文也称作NS3蛋白酶),其介导所有随后的NS3下游裂解,在NS3-NS4A割裂位点顺式裂解,对于其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点是反式裂解。NS4A蛋白呈现出用于多种功能,作为NS3蛋白酶的辅因子起作用且有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必需的,从而提高所有位点上的蛋白水解效率。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的RNA依赖性RNA聚合酶。在作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的已经证明了抑制HCV复制的功效的化合物中有公开在下列专利号中的肽化合物W0/1999/007733、W0/2005/00768UW0/2005/028502,W0/2005/035525,W0/2005/037860,W0/2005/077969,W0/2006/039488,TO/2007/022459、TO/2008/106058、WO2008/106139、TO/2000/009558、TO/2000/009543、W0/1999/064442、W0/1999/007733,TO/1999/07734、W0/1999/050230和TO/1998/017679。NS5B聚合酶抑制剂也显示活性。这些活性剂包括但不限于HCVRNA依赖性RNA聚合酶的其它抑制剂,例如W001/90121(A2)或US6348587B1或W001/60315或W001/32153中所述的核苷型聚合酶抑制剂或
EP162196A1或W002/04425中所述的非核苷抑制剂如苯并咪唑聚合酶抑制剂。然而,迄今为止,这些化合物无一发展到超出临床试验(DeClercq,-89)。除了聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合外,还需要可用于治疗HCV-感染的患者的其它化合物组合,其选择性抑制HCV病毒复制。特别地,需要有效抑制NS5A蛋白功能的药物活性剂与有效抑制其它病毒靶标的药物活性剂的组合。HCVNS5A蛋白例如在下列文献中有描述Tan,S.-L.;Katzel,(2001)284,1-12和Park,K.-J.;Choi,S.-H,(2003)。描述HCVNS5A抑制剂合成的相关专利公开说明书是US2009/0202478;US2009/0202483;W02009/020828;W02009/020825;W02009/102318;W02009/102325;W02009/102694;W02008/144380;W02008/021927;W02008/021928;W02008/021936;W02006/133326;W02004/014852;W02008/070447;W02009/034390;W02006/079833;W02007/031791;W02007/070556;W02007/070600;W02008/064218;W02008/154601;W02007/082554;W02008/048589;W02010/017401;W02010/065668;W02010/065674;W02010/065681,通过引用将这些文献各自的内容明确合并入本文。发明概述本发明的一个特征是药物组合物,其包含抑制HCVNS5A蛋白功能的第一种化合物与具有抗病毒活性的第二种活性剂或活性剂组合的组合和药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还包括治疗病毒疾病的方法,其包括共同施用治疗有效量的有效抑制
HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂或活性剂组合。在一些方面,具有抗病毒活性的活性剂是具有抗HCV活性的活性剂。在某些实施方案中,所述的病毒疾病是由一种或多种下列病毒成员导致的单链RNA病毒、黄病毒科病毒(例如丙型肝炎病毒属(hepacivirus)如HCV、黄病毒属或瘟病毒属)和肝病毒。例如,HCV是正义单链RNA病毒、黄病毒科病毒和肝病毒。在某些实施方案中,所述的病毒疾病是由丙型肝炎病毒导致的。另外的举例性的病毒如本文所述。有效抑制HCVNS5A蛋白功能的优选化合物是具有对应于式(I)的结构的小分子化合物
权利要求
,其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及治疗有效量的抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含干扰素。
,其中所述的干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2Α、类淋巴母细胞(Iymphoblastiod)干扰素τ。
,其中所述的具有抗HCV活性的活性剂包含选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强I型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷***和金刚乙***的活性剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的活性剂包含是小分子的活性剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含有效抑制靶标功能的活性剂,所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCVNS5A蛋白、MPDH、用于治疗HCV感染的环孢菌素类似物和核苷类似物。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含抑制HCV生命周期中HCVNS5A蛋白以外的靶标的功能的活性剂。
,其包括给所述患者施用抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。
,其中给所述患者施用包含抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂的药物组合物。
,其中抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂被配制成分开的组合物。
,其中抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂在同一时间施用。
,其中抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂在不同时间施用。
,其中所述的抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物是小分子。
,其中所述的抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物是小分子。
,其中所述的小分子化合物是式(I)的化合物,X4-^R7a或其药学上可接受的对映体、非对映体、溶剂合物、前体药物或盐;其中A和B各自独立地不存在或者是单环或多环基团,所述基团独立地选自各自任选被取代的芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基;L不存在或者是线型脂族基团;其中Α、B和L中至少一个存在;G是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5-元杂芳基或任选被取代的5/6-元稠合杂芳基,其中所述5/6-元稠合杂芳基的5-元环含有一个或多个氮原子且与含氮杂环连接,并且其中所述5/6-元稠合杂芳基的6-元环与基团B、L和A之一连接且是芳基或杂芳基;
R6在每次出现时独立地选自各自任选被取代的O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基;X1在每次出现时独立地是N或CO1);X2、X3和X4在每次出现时各自独立地选自N或CO1);R1在每次出现时独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或烷基);U不存在或者独立地选自O、S、S(O),SO2,NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2>C(R7)2C(R7)2或C=C(R2)2;R2在每次出现时独立地是氢、齒素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基;R7在每次出现时独立地选自氢、卤素、***基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的C1-C4烷基;作为替代选择,两个孪位R7基团可以与它们所连接的碳原子一起形成螺环的任选被取代的3-至7-元环烷基、环烯基或杂环基环;R7a和R7b在每次出现时各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基;作为替代选择,CHR7a-U或CHR7b-U可以一起形成选自CH=CH、稠合的且任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的且任选被取代的芳基或稠合的且任选被取代的杂环基的基团;和作为另一种替代选择,U、R7a和R7b可以与它们所连接的碳原子一起形成桥连的任选被取代的
4-至7-元环,包括环烷基、环烯基和杂环基。
,其中G选自下列基团之一讲HfKfKfKf_树伽、.拆时KiyH,>其中上面所示的杂芳基各自任选被取代。
,其中G选自任选被取代的咪唑基或任选被取代的苯并咪唑基。
,其中式(I)的化合物是式(ΙΙ-a)或(II_b)的化合物或其药学上可接受的盐
,其中式(I)的化合物是式(He)、(lid)、(He)或(Hf)的化合物或其药学上可接受的盐
,其中
,其中R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳一起形成稠合的环丙基,且R7b或R7a中的另一个是氢。
,其中U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的C4-C7环焼基。
,其中式(I)的化合物选自下面的表中所列出的化合物
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCVNS5A抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含
HCV金属蛋白酶抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV聚合酶抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV解旋酶抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCVNS4B抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV进入抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV装配抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV流出抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含MPDH抑制剂。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含环孢菌素类似物。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含核苷类似物。
,其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含核苷类似物。